Análise de DNA livre circulante em câncer gastrointestinal, câncer geniturinário, câncer raro

A metástase é uma das principais causas de mortes relacionadas ao câncer e também é um dos aspectos mal compreendidos da progressão do câncer. Durante o crescimento metastático, uma célula cancerígena de um tumor primário invade localmente o tecido circundante, sofre intravasamento para entrar na circulação hematogênica e se transloca para tecidos distantes por meio de extravasamento, sobrevive e se adapta ao microambiente estranho, levando à formação de um tumor secundário macroscópico (Figura 1, Chaffer e Weinberg (2011)). Várias terapias contra o câncer foram introduzidas nas últimas décadas, desde citotóxicos até agentes direcionados. No entanto, essas terapias falham em modular o crescimento de células tumorais metastáticas que são frequentemente resistentes, com a maioria dos pacientes com câncer sucumbindo à doença metastática. Há uma necessidade fundamental de aprofundar a compreensão da doença metastática, a fim de desenvolver novas terapias. Uma questão central e pouco respondida é se essa aquisição de características malignas ocorre como uma consequência inevitável da progressão do tumor ou como um produto acidental dela. Um modelo amplamente aceito, mas não tão bem comprovado, de formação de tumor primário sugere que as células cancerígenas adquirem uma sequência de alterações genéticas e epigenéticas, cada uma das quais confere uma ou outra forma de aptidão aumentada.

Figura 1: A cascata metastática. A metástase pode ser vista como um processo que ocorre em duas fases principais: (i) translocação física de células cancerígenas do tumor primário para um órgão distante e (ii) colonização das células translocadas dentro desse órgão. (A) Para iniciar a cascata metastática, as células cancerígenas dentro do tumor primário adquirem um fenótipo invasivo. (B) As células cancerígenas podem então invadir a matriz circundante e em direção aos vasos sanguíneos, onde intravasam para entrar na circulação, que serve como seu principal meio de passagem para órgãos distantes. (C) As células cancerígenas que viajam pela circulação são DNA livre circulante. Eles exibem propriedades de sobrevivência independente de ancoragem. (D) No órgão distante, o DNA livre circulante sai da circulação e invade o microambiente do tecido estranho. (E) Nesse local estranho, as células cancerígenas devem ser capazes de escapar da resposta imune inata e também sobreviver como uma única célula (ou como um pequeno aglomerado de células). (F) Para se transformar em um depósito macrometastático ativo, a célula cancerosa deve ser capaz de se adaptar ao microambiente e iniciar a proliferação.

É um tanto aceito que os tumores são derivados clonalmente através do crescimento desregulado de células únicas que provavelmente acumularam o número necessário e os tipos de alterações genéticas e genômicas hereditárias. Apesar da origem monoclonal do câncer, os pesquisadores observaram que muitos tumores exibem uma grande quantidade de heterogeneidade genética, genômica e de sinalização. Acredita-se também que essa heterogeneidade seja um dos principais impulsionadores da metástase. Essa heterogeneidade tem implicações para a compreensão do cenário de progressão da doença, por um lado, e para as decisões de diagnóstico e tratamento, por outro. Portanto, é de importância clínica direta estudar as semelhanças e diferenças entre o tumor primário e as variantes metastáticas.