Analisi del DNA libero circolante nel cancro gastrointestinale, cancro genitourinario, cancro raro

La metastasi è una delle principali cause di decessi correlati al cancro ed è anche uno degli aspetti poco conosciuti della progressione del cancro. Durante la crescita metastatica, una cellula cancerosa di un tumore primario invade localmente il tessuto circostante, subisce intravasazione per entrare nella circolazione ematogena e trasloca in tessuti distanti attraverso stravaso, sopravvive e si adatta al microambiente estraneo portando alla formazione di un tumore secondario macroscopico (Figura 1, Chaffer e Weinberg (2011)). Negli ultimi decenni sono state introdotte diverse terapie antitumorali, dai citotossici agli agenti mirati. Tuttavia, queste terapie non riescono a modulare la crescita delle cellule tumorali metastatiche che sono spesso resistenti, con la maggior parte dei malati di cancro che soccombe alla malattia metastatica. C'è una necessità fondamentale per approfondire la comprensione della malattia metastatica al fine di sviluppare nuove terapie. Una questione centrale e alquanto irrisolta è se questa acquisizione di tratti maligni avvenga come conseguenza inevitabile della progressione del tumore o come prodotto accidentale di essa. Un modello ampiamente accettato ma non così ben provato di formazione del tumore primario suggerisce che le cellule tumorali acquisiscono una sequenza di alterazioni genetiche ed epigenetiche, ciascuna delle quali conferisce una o un'altra forma di maggiore fitness.

Figura 1: La cascata metastatica. La metastasi può essere immaginata come un processo che si verifica in due fasi principali: (i) traslocazione fisica delle cellule tumorali dal tumore primario a un organo distante e (ii) colonizzazione delle cellule traslocate all'interno di quell'organo. (A) Per iniziare la cascata metastatica, le cellule tumorali all'interno del tumore primario acquisiscono un fenotipo invasivo. (B) Le cellule tumorali possono quindi invadere la matrice circostante e verso i vasi sanguigni, dove intravasano per entrare nella circolazione, che funge da principale mezzo di passaggio verso organi distanti. (C) Le cellule tumorali che viaggiano attraverso la circolazione sono DNA libero circolante. Mostrano proprietà di sopravvivenza indipendente dall'ancoraggio. (D) All'organo distante, il DNA libero circolante esce dalla circolazione e invade il microambiente del tessuto estraneo. (E) In quel sito estraneo, le cellule tumorali devono essere in grado di eludere la risposta immunitaria innata e anche sopravvivere come una singola cellula (o come un piccolo gruppo di cellule). (F) Per svilupparsi in un deposito macrometastatico attivo, la cellula tumorale deve essere in grado di adattarsi al microambiente e iniziare la proliferazione.

È in qualche modo accettato che i tumori siano derivati ​​clonalmente attraverso la crescita non regolata di singole cellule che hanno probabilmente accumulato il numero e i tipi necessari di alterazioni genetiche e genomiche ereditabili. Nonostante l'origine monoclonale del cancro, i ricercatori osservano che molti tumori mostrano una grande quantità di eterogeneità genetica, genomica e di segnalazione. Si ritiene inoltre che questa eterogeneità sia uno dei principali fattori di metastasi. Questa eterogeneità ha implicazioni per la comprensione del panorama della progressione della malattia da un lato e per le decisioni diagnostiche e terapeutiche dall'altro. È quindi di diretta importanza clinica studiare le somiglianze e le differenze tra il tumore primario e le varianti metastatiche