Analyse zirkulierender freier DNA bei Magen-Darm-Krebs, Urogenitalkrebs und seltenem Krebs

Metastasierung ist eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle und einer der am wenigsten verstandenen Aspekte des Fortschreitens von Krebs. Während des Metastasierungswachstums dringt eine Krebszelle aus einem Primärtumor lokal in das umliegende Gewebe ein, durchläuft eine Intravasation, um in den hämatogenen Kreislauf zu gelangen, und verlagert sich durch Extravasation in entfernte Gewebe, überlebt und passt sich an die fremde Mikroumgebung an, was zur Bildung eines makroskopischen Sekundärtumors führt (Abbildung 1, Chaffer und Weinberg (2011)). In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere Krebstherapien eingeführt, von Zytostatika bis hin zu zielgerichteten Wirkstoffen. Allerdings gelingt es diesen Therapien nicht, das Wachstum metastasierender Tumorzellen zu modulieren, die oft resistent sind, sodass die meisten Krebspatienten an der metastatischen Erkrankung erliegen. Es besteht ein dringender Bedarf, das Verständnis metastasierender Erkrankungen zu verbessern, um neue Therapien zu entwickeln. Eine zentrale und teilweise unbeantwortete Frage ist, ob dieser Erwerb bösartiger Merkmale eine unvermeidliche Folge der Tumorprogression oder ein zufälliges Produkt davon ist. Ein weithin akzeptiertes, aber nicht so gut erprobtes Modell der Primärtumorbildung legt nahe, dass Krebszellen eine Reihe genetischer und epigenetischer Veränderungen erfahren, die jeweils die eine oder andere Form erhöhter Fitness verleihen.

Abbildung 1: Die Metastasenkaskade. Metastasierung kann man sich als einen Prozess vorstellen, der in zwei Hauptphasen abläuft: (i) physische Translokation von Krebszellen vom Primärtumor in ein entferntes Organ und (ii) Kolonisierung der translozierten Zellen innerhalb dieses Organs. (A) Um die Metastasenkaskade einzuleiten, erwerben Krebszellen innerhalb des Primärtumors einen invasiven Phänotyp. (B) Krebszellen können dann in die umgebende Matrix und in Richtung der Blutgefäße eindringen, wo sie intravasal in den Kreislauf gelangen, der ihnen als primäres Transportmittel zu entfernten Organen dient. (C) Krebszellen, die sich durch den Blutkreislauf bewegen, sind zirkulierende freie DNA. Sie weisen Eigenschaften des verankerungsunabhängigen Überlebens auf. (D) Am entfernten Organ verlässt zirkulierende freie DNA den Kreislauf und dringt in die Mikroumgebung des Fremdgewebes ein. (E) An dieser fremden Stelle müssen Krebszellen in der Lage sein, der angeborenen Immunantwort zu entkommen und auch als einzelne Zelle (oder als kleine Zellgruppe) zu überleben. (F) Um sich zu einer aktiven makrometastatischen Ablagerung zu entwickeln, muss die Krebszelle in der Lage sein, sich an die Mikroumgebung anzupassen und die Proliferation einzuleiten.

Es wird weitgehend akzeptiert, dass Tumore klonal durch unreguliertes Wachstum einzelner Zellen entstehen, die wahrscheinlich die erforderliche Anzahl und Art vererbbarer genetischer und genomischer Veränderungen angesammelt haben. Trotz des monoklonalen Ursprungs von Krebs stellen die Forscher fest, dass viele Tumoren ein hohes Maß an genetischer, genomischer und signaltechnischer Heterogenität aufweisen. Es wird auch angenommen, dass diese Heterogenität einer der Hauptgründe für die Metastasierung ist. Diese Heterogenität hat einerseits Auswirkungen auf das Verständnis des Krankheitsverlaufs und andererseits auf Diagnose- und Behandlungsentscheidungen. Daher ist es von unmittelbarer klinischer Bedeutung, die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen dem Primärtumor und den metastasierten Varianten zu untersuchen