Analiza wolnego krążącego DNA w raku przewodu pokarmowego, raku układu moczowo-płciowego, rzadkim raku

Przerzuty są główną przyczyną zgonów związanych z rakiem, a także jednym ze słabo poznanych aspektów progresji raka. Podczas rozrostu przerzutów komórka nowotworowa z guza pierwotnego lokalnie atakuje otaczającą tkankę, ulega inwazji do krążenia krwiotwórczego i przemieszcza się do odległych tkanek poprzez wynaczynienie, przeżywa i adaptuje się do obcego mikrośrodowiska, prowadząc do powstania makroskopowego guza wtórnego (ryc. Chaffera i Weinberga (2011)). W ciągu ostatnich kilku dekad wprowadzono kilka terapii przeciwnowotworowych, od leków cytotoksycznych po środki celowane. Jednak te terapie nie modulują wzrostu przerzutowych komórek nowotworowych, które często są oporne, a większość pacjentów z rakiem ulega chorobie przerzutowej. Istnieje kluczowa potrzeba pogłębienia wiedzy na temat choroby przerzutowej w celu opracowania nowszych terapii. Centralnym i nieco nierozwiązanym pytaniem jest, czy to nabycie cech złośliwych występuje jako nieunikniona konsekwencja progresji nowotworu, czy jako przypadkowy produkt. Powszechnie akceptowany, ale niezbyt dobrze sprawdzony model powstawania guza pierwotnego sugeruje, że komórki nowotworowe nabywają sekwencję zmian genetycznych i epigenetycznych, z których każda nadaje taką czy inną formę zwiększonej sprawności.

Rycina 1: Kaskada przerzutów. Przerzuty można sobie wyobrazić jako proces, który przebiega w dwóch głównych fazach: (i) fizyczna translokacja komórek nowotworowych z guza pierwotnego do odległego narządu oraz (ii) kolonizacja przemieszczonych komórek w obrębie tego narządu. (A) Aby rozpocząć kaskadę przerzutów, komórki nowotworowe w obrębie guza pierwotnego nabywają inwazyjny fenotyp. (B) Komórki nowotworowe mogą następnie atakować otaczającą macierz i naczynia krwionośne, gdzie dostają się do krążenia, co służy im jako główny środek przejścia do odległych narządów. (C) Komórki nowotworowe przemieszczające się w krwioobiegu to krążące wolne DNA. Wykazują właściwości przeżycia niezależnego od zakotwiczenia. (D) W odległym narządzie krążące wolne DNA opuszcza krążenie i wnika do mikrośrodowiska obcej tkanki. (E) W tym obcym miejscu komórki nowotworowe muszą być w stanie uniknąć wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, a także przeżyć jako pojedyncza komórka (lub jako małe skupisko komórek). (F) Aby przekształcić się w aktywną złogę makroprzerzutów, komórka nowotworowa musi być w stanie przystosować się do mikrośrodowiska i zainicjować proliferację.

W pewnym stopniu przyjmuje się, że nowotwory powstają klonalnie w wyniku nieuregulowanego wzrostu pojedynczych komórek, które prawdopodobnie zgromadziły niezbędną liczbę i rodzaje dziedzicznych zmian genetycznych i genomowych. Pomimo monoklonalnego pochodzenia raka, badacze zauważają, że wiele guzów wykazuje dużą różnorodność genetyczną, genomową i sygnalizacyjną. Uważa się również, że ta heterogeniczność jest jednym z głównych czynników powodujących przerzuty. Ta heterogeniczność ma z jednej strony wpływ na zrozumienie krajobrazu progresji choroby, az drugiej strony na decyzje dotyczące diagnozy i leczenia. Dlatego bezpośrednie znaczenie kliniczne ma zbadanie podobieństw i różnic między pierwotnym guzem a wariantami przerzutowymi