Sirkulerende fri DNA-analyse ved gastrointestinal kreft, genitourinær kreft, sjelden kreft

Metastase er en ledende årsak til kreftrelaterte dødsfall og er også en av de dårlig forstått aspektene ved kreftprogresjon. Under metastatisk utvekst invaderer en kreftcelle fra en primær svulst lokalt det omkringliggende vevet, gjennomgår intravasasjon for å gå inn i hematogen sirkulasjon og translokeres til fjerntliggende vev gjennom ekstravasasjon, overlever og tilpasser seg det fremmede mikromiljøet som fører til dannelse av en makroskopisk sekundær svulst (Figur 1, Chaffer og Weinberg (2011)). Flere kreftterapier har blitt introdusert de siste tiårene fra cellegift til målrettede midler. Imidlertid klarer disse terapiene ikke å modulere veksten av metastatiske tumorceller som ofte er resistente, med de fleste kreftpasienter som bukker under for metastatisk sykdom. Det er et sentralt behov for å fremme forståelsen av metastatisk sykdom for å utvikle nyere terapier. Et sentralt og noe uløst spørsmål er om denne tilegnelsen av ondartede egenskaper skjer som en uunngåelig konsekvens av tumorprogresjon eller som et tilfeldig produkt derav. En allment akseptert, men ikke så godt utprøvd modell for primær tumordannelse antyder at kreftceller får en sekvens av genetiske og epigenetiske endringer, som hver gir en eller annen form for økt kondisjon.

Figur 1: Metastatisk kaskade. Metastase kan ses for seg som en prosess som skjer i to hovedfaser: (i) fysisk translokasjon av kreftceller fra primærtumoren til et fjerntliggende organ og (ii) kolonisering av de translokerte cellene i det organet. (A) For å starte den metastatiske kaskaden, får kreftceller i den primære svulsten en invasiv fenotype. (B) Kreftceller kan deretter invadere inn i den omkringliggende matrisen og mot blodårene, hvor de intravaserer for å komme inn i sirkulasjonen, som fungerer som deres primære middel for passasje til fjerne organer. (C) Kreftceller som reiser gjennom sirkulasjonen sirkulerer fritt DNA. De viser egenskapene til forankringsuavhengig overlevelse. (D) Ved det fjerne organet går sirkulerende fritt DNA ut av sirkulasjonen og invaderer inn i mikromiljøet til det fremmede vevet. (E) På det fremmede stedet må kreftceller være i stand til å unngå den medfødte immunresponsen og også overleve som en enkelt celle (eller som en liten klynge av celler). (F) For å utvikle seg til en aktiv makrometastatisk avsetning, må kreftcellen være i stand til å tilpasse seg mikromiljøet og sette i gang spredning.

Det er noe akseptert at svulster er klonalt avledet gjennom uregulert vekst av enkeltceller som sannsynligvis har akkumulert det nødvendige antallet og typene av arvelige genetiske og genomiske endringer. Til tross for den monoklonale opprinnelsen til kreft, ser etterforskerne at mange svulster viser en stor mengde genetisk, genomisk og signalerende heterogenitet. Denne heterogeniteten antas også å være en av hoveddriverne for metastase. Denne heterogeniteten har implikasjoner for å forstå sykdomsprogresjonslandskapet på den ene siden og diagnose og behandlingsbeslutninger på den andre. Det er derfor av direkte klinisk betydning å studere likheter og forskjeller mellom primærtumor og metastatiske varianter