Анализ циркулирующей свободной ДНК при раке желудочно-кишечного тракта, раке мочеполовой системы, редком раке

Метастазирование является основной причиной смерти от рака, а также одним из плохо изученных аспектов прогрессирования рака. При метастатическом росте раковая клетка из первичной опухоли локально прорастает в окружающие ткани, подвергается интравазации, попадает в гематогенный кровоток и через экстравазацию транслоцируется в отдаленные ткани, выживает и адаптируется к чужеродному микроокружению, что приводит к образованию макроскопической вторичной опухоли (рис. 1, Чаффер и Вайнберг (2011)). За последние несколько десятилетий было введено несколько методов лечения рака, от цитотоксических до таргетных агентов. Однако эти методы лечения не в состоянии модулировать рост метастатических опухолевых клеток, которые часто резистентны, и большинство больных раком умирают от метастатического заболевания. Существует ключевая необходимость в дальнейшем понимании метастатического заболевания для разработки новых методов лечения. Центральный и несколько нерешенный вопрос заключается в том, происходит ли это приобретение злокачественных признаков как неизбежное следствие опухолевой прогрессии или как ее случайный продукт. Широко распространенная, но недостаточно доказанная модель образования первичной опухоли предполагает, что раковые клетки приобретают последовательность генетических и эпигенетических изменений, каждое из которых придает ту или иную форму повышенной приспособленности.

Рисунок 1: Метастатический каскад. Метастазирование можно представить как процесс, протекающий в две основные фазы: (i) физическая транслокация раковых клеток из первичной опухоли в отдаленный орган и (ii) колонизация транслоцированных клеток внутри этого органа. (A) Чтобы начать метастатический каскад, раковые клетки в первичной опухоли приобретают инвазивный фенотип. (B) Затем раковые клетки могут проникнуть в окружающий матрикс и по направлению к кровеносным сосудам, где они проникают в сосуды и попадают в кровоток, который служит для них основным путем проникновения в отдаленные органы. (C) Раковые клетки, путешествующие по кровообращению, циркулируют в свободной ДНК. Они проявляют свойства независимого от якоря выживания. (D) В отдаленном органе циркулирующая свободная ДНК выходит из кровотока и проникает в микроокружение чужеродной ткани. (E) В этом чужеродном месте раковые клетки должны быть способны уклоняться от врожденного иммунного ответа, а также выживать как одна клетка (или как небольшой кластер клеток). (F) Чтобы превратиться в активное макрометастатическое отложение, раковая клетка должна быть способна адаптироваться к микроокружению и инициировать пролиферацию.

Принято считать, что опухоли происходят клонально в результате нерегулируемого роста одиночных клеток, которые, вероятно, накопили необходимое количество и типы наследуемых генетических и геномных изменений. Несмотря на моноклональное происхождение рака, исследователи отмечают, что многие опухоли демонстрируют большое количество генетической, геномной и сигнальной гетерогенности. Эта неоднородность также считается одним из основных факторов метастазирования. Эта неоднородность имеет значение для понимания ландшафта прогрессирования заболевания, с одной стороны, и решений для диагностики и лечения, с другой. Поэтому изучение сходств и различий между первичной опухолью и метастатическими вариантами имеет непосредственное клиническое значение.