Cirkulerende fri DNA-analyse i mave-tarmkræft, genitourinær kræft, sjælden kræft

Metastaser er en førende årsag til kræftrelaterede dødsfald og er også et af de dårligt forståede aspekter af kræftprogression. Under metastatisk udvækst invaderer en kræftcelle fra en primær tumor lokalt det omgivende væv, gennemgår intravasation for at komme ind i hæmatogen cirkulation og translokeres til fjerne væv gennem ekstravasation, overlever og tilpasser sig det fremmede mikromiljø, hvilket fører til dannelsen af ​​en makroskopisk sekundær tumor (Figur 1, Chaffer og Weinberg (2011)). Adskillige cancerterapier er blevet introduceret i de sidste par årtier fra cytotoksiske midler til målrettede midler. Disse terapier formår imidlertid ikke at modulere væksten af ​​metastatiske tumorceller, som ofte er resistente, idet de fleste cancerpatienter bukker under for metastatisk sygdom. Der er et centralt behov for at fremme forståelsen af ​​metastatisk sygdom for at udvikle nyere terapier. Et centralt og noget ubehandlet spørgsmål er, om denne erhvervelse af ondartede træk sker som en uundgåelig konsekvens af tumorprogression eller som et utilsigtet produkt deraf. En bredt accepteret, men ikke så veldokumenteret model for primær tumordannelse antyder, at cancerceller erhverver en sekvens af genetiske og epigenetiske ændringer, som hver især giver en eller anden form for øget kondition.

Figur 1: Den metastatiske kaskade. Metastase kan forestilles som en proces, der forekommer i to hovedfaser: (i) fysisk translokation af cancerceller fra den primære tumor til et fjernt organ og (ii) kolonisering af de translokerede celler i dette organ. (A) For at begynde den metastatiske kaskade erhverver cancerceller i den primære tumor en invasiv fænotype. (B) Kræftceller kan derefter invadere ind i den omgivende matrix og mod blodkar, hvor de intravaserer for at komme ind i kredsløbet, som tjener som deres primære middel til passage til fjerne organer. (C) Kræftceller, der rejser gennem kredsløbet, cirkulerer frit DNA. De viser egenskaber ved forankringsuafhængig overlevelse. (D) Ved det fjerne organ forlader cirkulerende frit DNA cirkulationen og invaderer det fremmede vævs mikromiljø. (E) På det fremmede sted skal kræftceller være i stand til at undgå det medfødte immunrespons og også overleve som en enkelt celle (eller som en lille klynge af celler). (F) For at udvikle sig til en aktiv makrometastatisk aflejring skal cancercellen være i stand til at tilpasse sig mikromiljøet og igangsætte proliferation.

Det er noget accepteret, at tumorer er klonalt afledt gennem ureguleret vækst af enkeltceller, der sandsynligvis har akkumuleret det nødvendige antal og typer af arvelige genetiske og genomiske ændringer. På trods af kræftens monoklonale oprindelse ser forskerne, at mange tumorer udviser en stor mængde genetisk, genomisk og signalerende heterogenitet. Denne heterogenitet menes også at være en af ​​hoveddriverne bag metastaser. Denne heterogenitet har implikationer for forståelsen af ​​sygdomsprogressionslandskabet på den ene side og diagnose og behandlingsbeslutninger på den anden. Det er derfor af direkte klinisk betydning at studere lighederne og forskellene mellem den primære tumor og metastatiske varianter