Bezplatná analýza cirkulující DNA u rakoviny trávicího traktu, rakoviny urogenitálního traktu, vzácné rakoviny

Metastázy jsou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou a jsou také jedním z nedostatečně pochopených aspektů progrese rakoviny. Během metastatického růstu rakovinná buňka z primárního nádoru lokálně napadne okolní tkáň, podstoupí intravazaci, vstoupí do hematogenní cirkulace a translokuje se do vzdálených tkání prostřednictvím extravazace, přežije a adaptuje se na cizí mikroprostředí, což vede k vytvoření makroskopického sekundárního nádoru (obrázek 1, Chaffer a Weinberg (2011)). V posledních několika desetiletích bylo zavedeno několik terapií rakoviny od cytotoxických látek po cílená činidla. Tyto terapie však selhávají při modulaci růstu metastatických nádorových buněk, které jsou často rezistentní, přičemž většina pacientů s rakovinou podlehne metastatickému onemocnění. Existuje klíčová potřeba dále porozumět metastatickému onemocnění, aby bylo možné vyvinout novější terapie. Ústřední a poněkud neřešenou otázkou je, zda k tomuto získání maligních znaků dochází jako nevyhnutelný důsledek progrese nádoru nebo jako její náhodný produkt. Široce přijímaný, ale ne tak dobře prokázaný model tvorby primárních nádorů naznačuje, že rakovinné buňky získávají sekvenci genetických a epigenetických změn, z nichž každá poskytuje tu či onu formu zvýšené zdatnosti.

Obrázek 1: Metastatická kaskáda. Metastáza si lze představit jako proces, který se vyskytuje ve dvou hlavních fázích: (i) fyzická translokace rakovinných buněk z primárního nádoru do vzdáleného orgánu a (ii) kolonizace translokovaných buněk v tomto orgánu. (A) K zahájení metastatické kaskády získají rakovinné buňky v primárním nádoru invazivní fenotyp. (B) Rakovinné buňky pak mohou napadnout okolní matrix a do krevních cév, kde se intravasují a vstoupí do oběhu, který slouží jako jejich primární prostředek pro průchod do vzdálených orgánů. (C) Rakovinné buňky putující cirkulací jsou cirkulující volná DNA. Vykazují vlastnosti přežití nezávislého na ukotvení. (D) Ve vzdáleném orgánu cirkulující volná DNA vystupuje z oběhu a vniká do mikroprostředí cizí tkáně. (E) Na tomto cizím místě musí být rakovinné buňky schopny vyhnout se přirozené imunitní reakci a také přežít jako jediná buňka (nebo jako malý shluk buněk). (F) Aby se rakovinná buňka vyvinula v aktivní makrometastatické ložisko, musí být schopna adaptovat se na mikroprostředí a zahájit proliferaci.

Je poněkud akceptováno, že nádory jsou klonově odvozeny neregulovaným růstem jednotlivých buněk, které pravděpodobně nashromáždily nezbytný počet a typy dědičných genetických a genomových změn. Navzdory monoklonálnímu původu rakoviny vědci vidí, že mnoho nádorů vykazuje velké množství genetické, genomické a signální heterogenity. Tato heterogenita je také považována za jednu z hlavních hnacích sil metastáz. Tato heterogenita má důsledky pro pochopení prostředí progrese onemocnění na jedné straně a rozhodnutí o diagnóze a léčbě na straně druhé. Je proto přímo klinicky důležité studovat podobnosti a rozdíly mezi primárním nádorem a metastatickými variantami