Circulerende gratis DNA-analyse bij gastro-intestinale kanker, urogenitale kanker, zeldzame kanker

Metastase is een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen en is ook een van de slecht begrepen aspecten van kankerprogressie. Tijdens metastatische uitgroei dringt een kankercel van een primaire tumor lokaal het omringende weefsel binnen, ondergaat intravasatie om de hematogene circulatie binnen te gaan en verplaatst zich door extravasatie naar verre weefsels, overleeft en past zich aan de vreemde micro-omgeving aan, wat leidt tot de vorming van een macroscopische secundaire tumor (Figuur 1, Chaffer en Weinberg (2011)). In de afgelopen decennia zijn verschillende kankertherapieën geïntroduceerd, van cytotoxische middelen tot gerichte middelen. Deze therapieën slagen er echter niet in de groei van uitgezaaide tumorcellen te moduleren, die vaak resistent zijn, waarbij de meeste kankerpatiënten bezwijken aan uitgezaaide ziekte. Er is een belangrijke behoefte om het begrip van gemetastaseerde ziekte te vergroten om nieuwere therapieën te ontwikkelen. Een centrale en enigszins onopgeloste vraag is of deze verwerving van kwaadaardige eigenschappen optreedt als een onvermijdelijk gevolg van tumorprogressie of als een toevallig product daarvan. Een algemeen aanvaard maar niet zo goed bewezen model van primaire tumorvorming suggereert dat kankercellen een opeenvolging van genetische en epigenetische veranderingen ondergaan, die elk een of andere vorm van verhoogde fitheid verlenen.

Figuur 1: de metastatische cascade. Metastase kan worden gezien als een proces dat plaatsvindt in twee hoofdfasen: (i) fysieke translocatie van kankercellen van de primaire tumor naar een verafgelegen orgaan en (ii) kolonisatie van de verplaatste cellen in dat orgaan. (A) Om de metastatische cascade te beginnen, krijgen kankercellen in de primaire tumor een invasief fenotype. (B) Kankercellen kunnen dan binnendringen in de omringende matrix en in de richting van bloedvaten, waar ze intravaseren om de bloedsomloop binnen te gaan, die dient als hun belangrijkste doorgangsmiddel naar verre organen. (C) Kankercellen die door de circulatie reizen, circuleren vrij DNA. Ze vertonen eigenschappen van ankerplaatsonafhankelijke overleving. (D) Bij het verre orgaan verlaat circulerend vrij DNA de bloedsomloop en dringt binnen in de micro-omgeving van het vreemde weefsel. (E) Op die vreemde plaats moeten kankercellen de aangeboren immuunrespons kunnen ontwijken en ook overleven als een enkele cel (of als een kleine cluster van cellen). (F) Om zich te ontwikkelen tot een actieve macrometastatische afzetting, moet de kankercel zich kunnen aanpassen aan de micro-omgeving en proliferatie kunnen initiëren.

Het is enigszins geaccepteerd dat tumoren klonaal worden verkregen door ongereguleerde groei van enkele cellen die waarschijnlijk het nodige aantal en soorten erfelijke genetische en genomische veranderingen hebben verzameld. Ondanks de monoklonale oorsprong van kanker, zien de onderzoekers dat veel tumoren een grote hoeveelheid genetische, genomische en signalerende heterogeniteit vertonen. Deze heterogeniteit wordt ook beschouwd als een van de belangrijkste oorzaken van metastase. Deze heterogeniteit heeft implicaties voor het begrijpen van het ziekteprogressielandschap aan de ene kant en diagnose en behandelingsbeslissingen aan de andere kant. Het is daarom van direct klinisch belang om de overeenkomsten en verschillen tussen de primaire tumor en metastatische varianten te bestuderen