Analyse de l'ADN libre circulant dans le cancer gastro-intestinal, le cancer génito-urinaire, le cancer rare

Les métastases sont l'une des principales causes de décès liés au cancer et constituent également l'un des aspects mal compris de la progression du cancer. Au cours de l'excroissance métastatique, une cellule cancéreuse d'une tumeur primaire envahit localement les tissus environnants, subit une intravasation pour entrer dans la circulation hématogène et se transloque vers des tissus distants par extravasation, survit et s'adapte au microenvironnement étranger conduisant à la formation d'une tumeur secondaire macroscopique (Figure 1, Chaffer et Weinberg (2011)). Plusieurs thérapies contre le cancer ont été introduites au cours des dernières décennies, des cytotoxiques aux agents ciblés. Cependant, ces thérapies ne parviennent pas à moduler la croissance des cellules tumorales métastatiques qui sont souvent résistantes, la plupart des patients cancéreux succombant à une maladie métastatique. Il est essentiel d'approfondir la compréhension de la maladie métastatique afin de développer de nouvelles thérapies. Une question centrale et quelque peu non résolue est de savoir si cette acquisition de traits malins se produit comme une conséquence inévitable de la progression tumorale ou comme un produit accidentel de celle-ci. Un modèle de formation de tumeur primaire largement accepté mais pas si bien prouvé suggère que les cellules cancéreuses acquièrent une séquence d'altérations génétiques et épigénétiques, chacune d'elles conférant une forme ou une autre de forme physique accrue.

Figure 1 : La cascade métastatique. La métastase peut être envisagée comme un processus qui se déroule en deux phases principales : (i) la translocation physique des cellules cancéreuses de la tumeur primaire vers un organe distant et (ii) la colonisation des cellules transloquées dans cet organe. (A) Pour commencer la cascade métastatique, les cellules cancéreuses de la tumeur primaire acquièrent un phénotype invasif. (B) Les cellules cancéreuses peuvent alors envahir la matrice environnante et vers les vaisseaux sanguins, où elles pénètrent dans la circulation, qui leur sert de principal moyen de passage vers des organes distants. (C) Les cellules cancéreuses qui circulent dans la circulation circulent de l'ADN libre. Ils présentent des propriétés de survie indépendante de l'ancrage. (D) Au niveau de l'organe distant, l'ADN libre circulant sort de la circulation et envahit le microenvironnement du tissu étranger. (E) Sur ce site étranger, les cellules cancéreuses doivent pouvoir échapper à la réponse immunitaire innée et survivre en tant que cellule unique (ou en tant que petit groupe de cellules). (F) Pour se développer en un dépôt macrométastatique actif, la cellule cancéreuse doit être capable de s'adapter au microenvironnement et d'initier la prolifération.

Il est quelque peu admis que les tumeurs sont dérivées de manière clonale par une croissance non régulée de cellules individuelles qui ont probablement accumulé le nombre et les types nécessaires d'altérations génétiques et génomiques héréditaires. Malgré l'origine monoclonale du cancer, les chercheurs constatent que de nombreuses tumeurs présentent une grande hétérogénéité génétique, génomique et de signalisation. Cette hétérogénéité est également considérée comme l'un des principaux moteurs de la métastase. Cette hétérogénéité a des implications pour comprendre le paysage de la progression de la maladie d'une part et les décisions de diagnostic et de traitement d'autre part. Il est donc d'une importance clinique directe d'étudier les similitudes et les différences entre la tumeur primaire et les variantes métastatiques