Análisis de ADN libre circulante en cáncer gastrointestinal, cáncer genitourinario, cáncer raro

La metástasis es una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer y también es uno de los aspectos poco conocidos de la progresión del cáncer. Durante el crecimiento metastásico, una célula cancerosa de un tumor primario invade localmente el tejido circundante, sufre una intravasación para ingresar a la circulación hematógena y se traslada a tejidos distantes a través de la extravasación, sobrevive y se adapta al microambiente extraño que conduce a la formación de un tumor secundario macroscópico (Figura 1, Chaffer y Weinberg (2011)). En las últimas décadas se han introducido varias terapias contra el cáncer, desde citotóxicos hasta agentes dirigidos. Sin embargo, estas terapias no logran modular el crecimiento de células tumorales metastásicas que a menudo son resistentes, y la mayoría de los pacientes con cáncer sucumben a la enfermedad metastásica. Existe una necesidad clave de profundizar en la comprensión de la enfermedad metastásica para desarrollar nuevas terapias. Una pregunta central y algo sin abordar es si esta adquisición de rasgos malignos ocurre como una consecuencia inevitable de la progresión del tumor o como un producto accidental de la misma. Un modelo ampliamente aceptado pero no tan bien probado de formación de tumores primarios sugiere que las células cancerosas adquieren una secuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas, cada una de las cuales confiere una forma u otra de mayor aptitud.

Figura 1: La cascada metastásica. La metástasis puede concebirse como un proceso que ocurre en dos fases principales: (i) translocación física de células cancerosas desde el tumor primario a un órgano distante y (ii) colonización de las células translocadas dentro de ese órgano. (A) Para comenzar la cascada metastásica, las células cancerosas dentro del tumor primario adquieren un fenotipo invasivo. (B) Las células cancerosas pueden luego invadir la matriz circundante y hacia los vasos sanguíneos, donde se intravasan para ingresar a la circulación, que sirve como su medio principal de paso a órganos distantes. (C) Las células cancerosas que viajan a través de la circulación son ADN libre circulante. Muestran propiedades de supervivencia independiente del anclaje. (D) En el órgano distante, el ADN libre circulante sale de la circulación e invade el microambiente del tejido extraño. (E) En ese sitio extraño, las células cancerosas deben poder evadir la respuesta inmunitaria innata y también sobrevivir como una sola célula (o como un pequeño grupo de células). (F) Para convertirse en un depósito macrometastásico activo, la célula cancerosa debe poder adaptarse al microambiente e iniciar la proliferación.

En cierto modo, se acepta que los tumores se derivan clonalmente a través del crecimiento no regulado de células individuales que probablemente hayan acumulado el número y los tipos necesarios de alteraciones genéticas y genómicas hereditarias. A pesar del origen monoclonal del cáncer, los investigadores observan que muchos tumores muestran una gran cantidad de heterogeneidad genética, genómica y de señalización. También se cree que esta heterogeneidad es uno de los principales impulsores de la metástasis. Esta heterogeneidad tiene implicaciones para comprender el panorama de progresión de la enfermedad por un lado y las decisiones de diagnóstico y tratamiento por otro. Por lo tanto, es de importancia clínica directa estudiar las similitudes y diferencias entre el tumor primario y las variantes metastásicas.