Kiertävän vapaan DNA:n analyysi maha-suolikanavan syövässä, sukuelinten syövässä, harvinaisessa syövässä

Metastaasi on johtava syy syöpään liittyviin kuolemiin, ja se on myös yksi syövän etenemisen huonosti ymmärretyistä näkökohdista. Metastaattisen uloskasvun aikana primaarisesta kasvaimesta peräisin oleva syöpäsolu tunkeutuu paikallisesti ympäröivään kudokseen, käy läpi intravasaation päästäkseen hematogeeniseen verenkiertoon ja siirtyy kaukaisiin kudoksiin ekstravasaation kautta, säilyy hengissä ja mukautuu vieraaseen mikroympäristöön, mikä johtaa makroskooppisen sekundaarisen kasvaimen muodostumiseen (kuva 1, Chaffer ja Weinberg (2011)). Viime vuosikymmeninä on otettu käyttöön useita syöpähoitoja sytotoksisista aineista kohdennetuihin aineisiin. Nämä hoidot eivät kuitenkaan pysty moduloimaan metastaattisten kasvainsolujen kasvua, jotka usein ovat resistenttejä, ja useimmat syöpäpotilaat menehtyvät metastaattiseen sairauteen. On keskeinen tarve edistää metastaattisten sairauksien ymmärtämistä, jotta voidaan kehittää uusia hoitoja. Keskeinen ja jossain määrin käsittelemätön kysymys on, tapahtuuko tämä pahanlaatuisten piirteiden hankkiminen väistämättömänä seurauksena kasvaimen etenemisestä vai sen satunnaisena tuotteena. Laajalti hyväksytty mutta ei niin hyvin todistettu primaarisen kasvaimen muodostumisen malli viittaa siihen, että syöpäsolut hankkivat sekvenssin geneettisiä ja epigeneettisiä muutoksia, joista jokainen lisää jonkinlaista parempaa kuntoa.

Kuva 1: Metastaattinen kaskadi. Metastaasi voidaan kuvitella prosessina, joka tapahtuu kahdessa päävaiheessa: (i) syöpäsolujen fyysinen siirtyminen primaarisesta kasvaimesta kaukaiseen elimeen ja (ii) siirtyneiden solujen kolonisaatio tuossa elimessä. (A) Metastaattisen kaskadin aloittamiseksi primaarisen kasvaimen sisällä olevat syöpäsolut saavat invasiivisen fenotyypin. (B) Syöpäsolut voivat sitten tunkeutua ympäröivään matriisiin ja verisuonia kohti, missä ne kulkeutuvat verenkiertoon, mikä toimii niiden ensisijaisena kulkuvälineenä kaukaisiin elimiin. (C) Verenkierron läpi kulkevat syöpäsolut ovat kiertävää vapaata DNA:ta. Ne näyttävät ankkurointipaikasta riippumattoman selviytymisen ominaisuuksia. (D) Kaukaisessa elimessä kiertävä vapaa DNA poistuu verenkierrosta ja tunkeutuu vieraan kudoksen mikroympäristöön. (E) Tuossa vieraassa paikassa syöpäsolujen on kyettävä välttämään luontainen immuunivaste ja myös selviytyä yhtenä soluna (tai pienenä soluryppänä). (F) Kehittyäkseen aktiiviseksi makrometastaattiseksi kerrostukseksi syöpäsolun on kyettävä sopeutumaan mikroympäristöön ja käynnistämään proliferaatio.

On jossain määrin hyväksyttyä, että kasvaimet ovat peräisin kloonisesti yksittäisten solujen säätelemättömästä kasvusta, joille on todennäköisesti kertynyt tarvittava määrä ja tyyppejä periytyviä geneettisiä ja genomisia muutoksia. Huolimatta syövän monoklonaalisesta alkuperästä, tutkijat näkevät, että monilla kasvaimilla on suuri määrä geneettistä, genomista ja signaalin heterogeenisuutta. Tämän heterogeenisyyden uskotaan myös olevan yksi tärkeimmistä etäpesäkkeiden aiheuttajista. Tämä heterogeenisyys vaikuttaa toisaalta taudin etenemisympäristön ymmärtämiseen ja toisaalta diagnoosi- ja hoitopäätöksiin. Siksi on suoraa kliinistä merkitystä tutkia yhtäläisyyksiä ja eroja primaarisen kasvaimen ja metastaattisten varianttien välillä