Cirkulerande fri DNA-analys vid gastrointestinal cancer, genitourinär cancer, sällsynt cancer

Metastaser är en ledande orsak till cancerrelaterade dödsfall och är också en av de dåligt förstådda aspekterna av cancerprogression. Under metastatisk utväxt invaderar en cancercell från en primär tumör lokalt den omgivande vävnaden, genomgår intravasation för att komma in i hematogen cirkulation och translokeras till avlägsna vävnader genom extravasation, överlever och anpassar sig till den främmande mikromiljön som leder till bildandet av en makroskopisk sekundär tumör (Figur 1, Chaffer och Weinberg (2011)). Flera cancerterapier har introducerats under de senaste decennierna från cellgifter till målinriktade medel. Emellertid misslyckas dessa terapier med att modulera tillväxten av metastaserande tumörceller som ofta är resistenta, med de flesta cancerpatienter som ger efter för metastaserande sjukdom. Det finns ett stort behov av att främja förståelsen av metastaserande sjukdom för att utveckla nyare terapier. En central och något oadresserad fråga är om detta förvärv av maligna egenskaper sker som en oundviklig konsekvens av tumörprogression eller som en oavsiktlig produkt därav. En allmänt accepterad men inte så väl beprövad modell av primär tumörbildning antyder att cancerceller förvärvar en sekvens av genetiska och epigenetiska förändringar, som var och en ger en eller annan form av ökad kondition.

Figur 1: Den metastatiska kaskaden. Metastasering kan föreställas som en process som sker i två huvudfaser: (i) fysisk translokation av cancerceller från den primära tumören till ett avlägset organ och (ii) kolonisering av de translokerade cellerna i det organet. (A) För att börja den metastatiska kaskaden, förvärvar cancerceller i den primära tumören en invasiv fenotyp. (B) Cancerceller kan sedan invadera den omgivande matrisen och mot blodkärlen, där de intravaserar för att komma in i cirkulationen, vilket fungerar som deras primära medel för passage till avlägsna organ. (C) Cancerceller som färdas genom cirkulationen cirkulerar fritt DNA. De uppvisar egenskaper för förankringsoberoende överlevnad. (D) Vid det avlägsna organet lämnar cirkulerande fritt DNA cirkulationen och invaderar den främmande vävnadens mikromiljö. (E) På det främmande stället måste cancerceller kunna undvika det medfödda immunsvaret och även överleva som en enda cell (eller som ett litet kluster av celler). (F) För att utvecklas till en aktiv makrometastatisk avlagring måste cancercellen kunna anpassa sig till mikromiljön och initiera proliferation.

Det är något accepterat att tumörer härrör från klon genom oreglerad tillväxt av enstaka celler som sannolikt har ackumulerat det nödvändiga antalet och typerna av ärftliga genetiska och genomiska förändringar. Trots cancerns monoklonala ursprung ser forskarna att många tumörer uppvisar en stor mängd genetisk, genomisk och signalerande heterogenitet. Denna heterogenitet tros också vara en av de viktigaste drivkrafterna för metastaser. Denna heterogenitet har implikationer för att förstå sjukdomsprogressionslandskapet å ena sidan och diagnos- och behandlingsbeslut å andra sidan. Det är därför av direkt klinisk betydelse att studera likheter och skillnader mellan primärtumören och metastaserande varianter