転移性結腸直腸癌に対するLV5FU2ベバシズマブとアナキンラ協会の影響を評価する研究 (IRAFU)

転移性結腸がんは、化学療法の進歩にもかかわらず、主要な公衆衛生上の問題です。この病状の治療のために開発中の新薬はほとんどありません。

多くの研究で、ヒトの結腸がんは免疫系によって認識される腫瘍であり、腫瘍床にリンパ球浸潤が存在すると予後が良好になることが示されています。 逆に、免疫応答に対する化学療法の効果はほとんど研究されていません。

最近、結腸癌の発生における骨髄抑制細胞 (MDSC) の重要性と、この細胞集団に対する 5-フルオロウラシルの効果が強調されています。 腫瘍進行中の血液およびリンパ器官におけるこれらの細胞の蓄積が観察される。 さらに、5-フルオロウラシルによって誘導される MDSC の死が、これらの MDSC によるカスパーゼ -1 および IL-1 ベータの活性化を誘導することが確立されています。

これらのイベントは、腫瘍内 Th17 リンパ球の CD4 T 細胞の分極を促進します。 これらの細胞によって産生されるＩＬ－１７は、５－フルオロウラシルエンドグリンを発現する内皮細胞の増殖を誘導する血管新生促進効果を発揮し、したがって５－フルオロウラシルエンドグリンの効果を制限する。

ヒトでは、5-フルオロウラシル、特に LV5FU2 アソシエーション +/- ベバシズマブを使用した化学療法が、血中 MDSC の急速な死滅およびこれらの細胞のカスパーゼ 1 の活性化を誘導することも観察されています。 したがって、ＩＬ－１の産生は、５－フルオロウラシルの投与の２４時間後に患者の血清で検出される。

慢性炎症およびインターロイキン-1の産生は、抗腫瘍免疫応答の有効性を変化させ、血管新生を促進する可能性があります。 多くの前臨床データは、IL-1β の抗腫瘍阻害の役割を示唆していますが、化学療法と IL-1β の阻害剤の組み合わせの効果は、ヒトではまだテストされていません。

アナキンラは、慢性関節リウマチの徴候や症状を治療するために、長年にわたって人間に使用されてきた薬です。 メトトレキサートとの併用により、メトトレキサート単独では満足のいく反応が得られない患者において、興味深い結果が示されました。 臨床的に使用される用量は、この研究でテストされることが提案されている用量である 1 日あたり 100 mg です。

この文脈において、メトトレキサートは、5-フルオロウラシルなどの代謝拮抗物質のクラスからの化学療法剤であることを覚えておく必要があります。

この薬剤の RCP は、研究において、対照群とアナキンラ群の間で創始者の毒性が類似しており、重篤な感染症の増加 (1.8% 対 0.7%) と好中球減少症の発生率の増加 (2.5% 好中球減少症 > グレード = 1) を示しています。 観察された主な毒性は、患者の 70% における注射部位での痛みを伴う炎症反応です。研究者は、このプロジェクトにより、アナキンラと 5 フルオロウラシルの組み合わせによる抗腫瘍の可能性を示す人間の前臨床観察を検証できると考えています。