评估 LV5FU2 贝伐单抗加阿那白滞素联合对转移性结直肠癌影响的研究 (IRAFU)

尽管化疗取得了进展，但转移性结肠癌仍是一个主要的公共卫生问题；很少有新药正在开发用于治疗这种病症。

许多研究表明，人类结肠癌是一种可被免疫系统识别的肿瘤，瘤床中淋巴细胞浸润的存在与较好的预后相关。 相反，很少研究化疗对免疫反应的影响。

最近，骨髓抑制细胞 (MDSC) 在结肠癌发展中的重要性以及 5-氟尿嘧啶对该细胞群的影响得到了强调。 观察到这些细胞在肿瘤进展过程中在血液和淋巴器官中的积累。 此外，已经确定由 5-氟尿嘧啶诱导的 MDSC 死亡会诱导这些 MDSC 激活 caspase -1 和 IL-1beta。

这些事件促进肿瘤内 Th17 淋巴细胞中 CD4 T 细胞的极化。 由这些细胞产生的 IL-17 在诱导表达内皮细胞增殖的过程中发挥促血管生成作用，因此限制了 5-氟尿嘧啶内皮糖蛋白的作用。

在人类中，还观察到使用 5-氟尿嘧啶和特别是 LV5FU2 联合 +/- 贝伐珠单抗的化学疗法诱导血液 MDSC 快速死亡以及这些细胞中半胱天冬酶 1 的激活。 因此，在施用5-氟尿嘧啶24小时后在患者血清中检测到IL-1的产生。

慢性炎症和白细胞介素 1 的产生可以改变抗肿瘤免疫反应的有效性并促进血管生成。 许多临床前数据表明 IL-1beta 具有抗肿瘤抑制作用，但化疗和 IL-1beta 抑制剂联合使用的效果尚未在人体中进行过测试。

Anakinra 是一种用于人类多年的药物，用于治疗类风湿性关节炎的体征和症状。 与甲氨蝶呤联合使用时，在仅对甲氨蝶呤的反应不令人满意的患者中，它显示出有趣的结果。 临床使用的剂量是每天 100 毫克，这是本研究中建议测试的剂量。

在这种情况下，应该记住甲氨蝶呤是一种来自抗代谢物类（例如 5-氟尿嘧啶）的化学治疗剂。

该药物的 RCP 表明，在研究中，对照组和阿那白滞素组的原发性毒性相似，严重感染增加（1.8% 对 0.7%），中性粒细胞减少发生率增加（2.5% 中性粒细胞减少 > 等级 = 1）。 观察到的主要毒性是 70% 的患者在注射部位出现疼痛性炎症反应 研究人员认为，该项目可以在人体中验证临床前观察结果，显示阿那白滞素和 5 氟尿嘧啶组合的抗肿瘤潜力。