Étude évaluant l'influence de l'association LV5FU2 Bevacizumab Plus Anakinra sur le cancer colorectal métastatique (IRAFU)

Le cancer du côlon métastatique est un problème majeur de santé publique malgré les progrès de la chimiothérapie ; peu de nouveaux médicaments sont en développement pour le traitement de cette pathologie.

De nombreuses études ont montré que le cancer du côlon humain est une tumeur reconnue par le système immunitaire et que la présence d'infiltrats lymphocytaires dans le lit tumoral est associée à un meilleur pronostic. A l'inverse, l'effet de la chimiothérapie sur la réponse immunitaire est peu étudié.

Récemment, l'importance des cellules myéloïdes suppressives (MDSC) dans le développement du cancer du côlon et l'effet du 5-fluorouracile sur cette population cellulaire ont été mis en évidence. On observe une accumulation de ces cellules dans le sang et les organes lymphoïdes au cours de la progression tumorale. Par ailleurs, il a été établi que la mort des MDSC induite par le 5-fluorouracile induit l'activation de la caspase -1 et de l'IL-1beta par ces MDSC.

Ces événements favorisent la polarisation des lymphocytes T CD4 dans les lymphocytes Th17 intratumoraux. L'IL-17 produite par ces cellules exerce un effet pro-angiogénique en induisant la prolifération des cellules endothéliales exprimant et limite ainsi l'effet de l'endogline 5-fluorouracile.

Chez l'homme, il a également été observé qu'une chimiothérapie utilisant le 5-fluorouracile et en particulier l'association LV5FU2 +/- bevacizumab induit une mort rapide des MDSC sanguines ainsi qu'une activation de la caspase 1 dans ces cellules. Ainsi, la production d'IL-1 est détectée dans le sérum des patients après 24 heures d'administration de 5-fluorouracile.

L'inflammation chronique et la production d'interleukine-1 peuvent altérer l'efficacité des réponses immunitaires anti-tumorales et faciliter l'angiogenèse. De nombreuses données précliniques suggèrent un rôle d'inhibition anti-tumorale de l'IL-1beta, mais l'effet d'une association de chimiothérapie et d'un inhibiteur de l'IL-1beta n'a pas encore été testé chez l'homme.

L'anakinra est un médicament utilisé chez l'homme depuis de nombreuses années pour traiter les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. En association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n'est pas satisfaisante, il a montré des résultats intéressants. La dose utilisée cliniquement est de 100 mg par jour qui est la dose qu'il est proposé de tester dans cette étude.

Dans ce contexte, il convient de rappeler que le méthotrexate est un agent chimiothérapeutique de la classe des antimétabolites tels que le 5-fluorouracile.

Les RCP de ce médicament indiquent que dans les études, la toxicité initiale était similaire entre le bras contrôle et le bras anakinra avec une augmentation des infections graves (1,8 % contre 0,7 %) et une incidence accrue de neutropénie (2,5 % de neutropénie > grade = 1). La principale toxicité observée est une réaction inflammatoire douloureuse au site d'injection chez 70 % des patients. Les investigateurs pensent que ce projet pourrait permettre de valider chez l'homme des observations précliniques montrant un potentiel anti-tumoral pour l'association anakinra et 5 fluorouracile.