転移性または手術で切除できないBRAF変異黒色腫または固形腫瘍の患者の治療におけるオナレスピブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ
BRAF変異型メラノーマおよびその他の固形腫瘍患者におけるダブラフェニブおよびトラメチニブと併用したAT13387の第I相試験
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
主な目的:
I. BRAF 変異転移性または切除不能な固形腫瘍を有する患者において、ダブラフェニブおよびトラメチニブと組み合わせて毎週投与されるオナレスピブ (AT13387) の最大耐用量 (MTD)、毒性、および安全性プロファイルを決定すること。
副次的な目的:
I. 客観的奏効率（ORR）および無増悪生存期間（PFS）の予備推定値を取得し、BRAF 変異転移性または切除不能黒色腫患者の 6 か月 PFS および 1 年全生存期間（OS）を記録すること。ダブラフェニブおよびトラメチニブと組み合わせて毎週投与されるAT13387。
Ⅱ． ダブラフェニブ、トラメチニブ、AT13387 による治療の薬物動態を説明すること。
概要: これは onalespib の用量漸増研究です。
患者は、ダブラフェニブを 1 日 2 回 (BID) 経口投与 (PO) し、1 日目から 28 日目にトラメチニブを 1 日 1 回 (QD) 経口投与し、1 日目、8 日目、および 15 日目に 1 時間かけてオナレスピブを静脈内投与 (IV) します。 コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、患者は28日および6か月ごとに最大2年間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-患者は組織学的に確認された、BRAF変異（V600E / K）固形腫瘍（Cobasアッセイまたは同等の食品医薬品局[FDA]承認のアッセイを使用して分子的に確認された）を持っている必要があります転移性または切除不能であり、以前のBRAFまたはBRAFを受けて許容MEK 阻害剤 (BRAF 標的) 療法を全用量または以前に BRAF 標的療法を受けておらず、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではない
- 臨床検査改善法 (CLIA) 認定の検査室 (ラボ) での検査で FDA が承認していない方法を使用した場合、検査に関する情報を提供する必要があります。 (メラノーマにおける BRAF V600 変異の FDA 承認検査には、THxID BRAF 検出キットおよび Cobas 4800 BRAF V600 変異検査が含まれます)
- 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸)、従来の技術で >= 20 mm または>= 10 mm で、スパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、または臨床検査によるキャリパー
- 以前の治療は許可されています。患者は、BRAF および/または MEK 阻害剤による治療を含む、任意の数の以前の治療を受けている可能性があります
- -以前のすべての抗がん治療に関連する毒性は、有害事象の共通用語基準バージョン5（CTCAEバージョン5.0;国立がん研究所[NCI]、2017）によると、登録時にグレード1以下でなければなりません。注目すべき例外は、免疫チェックポイント阻害剤によって引き起こされる内分泌障害であり、医学的管理で適切に治療されます (例: ホルモン補充療法、抗糖尿病薬）
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
- 3か月以上の平均余命
- 白血球 >= 3,000/mcL
- 絶対好中球数 >= 1,200/mcL
- ヘモグロビン >= 9 g/dl (患者はこのレベルまで輸血される場合があります)
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 総ビリルビン < 1.5 x 施設の正常上限値または > 1.5 x 施設の正常上限値 (直接ビリルビンが正常範囲内の場合)
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 施設の正常上限
- プロトロンビン時間 (PT) < 1.3 x 正常値の上限 (ULN)
- -国際正規化比（INR）< 1.3 x ULN
- -部分トロンボプラスチン時間（PTT）<1.3 x ULN
- 血清クレアチニン =< 1.5 mg/dL またはクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分/1.73 m^2
- カリウム > 3 および < 5.5 mEq/L
- マグネシウム > 1.2 および < 2.5 mEq
- 左心室 >= 心エコー図 (ECHO) 駆出率による正常 (LLN) の制度的下限
- -出産の可能性のある女性は、無作為化の前の14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、無作為化の前の14日から効果的な避妊法（避妊法または禁欲;ホルモン避妊は許可されていません）を使用することに同意する必要があります。治療期間、および研究治療の最後の投与後4か月間。この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- ワルファリンの治療レベルの投与は、サイトによる PT/INR の綿密なモニタリングで使用できます。治療中の酵素誘導により曝露が減少する可能性があるため、PT / INRに基づいてワルファリンの投与量を調整する必要がある場合があります。その結果、ダブラフェニブを中止すると、ワルファリンの曝露が増加する可能性があるため、PT / INRによる綿密なモニタリングとワルファリンの用量調整を臨床的に適切に行う必要があります。中心カテーテルの開通性を維持するために、低用量ワルファリンの予防投与が行われる場合があります。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
- -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません
除外基準:
- -以前に全身抗がん療法（遅延毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法）を受けた患者 サイクル1の1日目前の最後の3週間。患者は、治療開始時にダブラフェニブおよびトラメチニブの標準治療を受けることが許可されており、サイクル1の1日目の前にウォッシュアウト期間はありません。投与量は、サイクル1の1日目にプロトコルで決定された投与量レベルに変更されます
- -患者は以前にHSP90阻害剤療法を受けてはなりません
- -他の治験薬を受けている患者;無作為化前の28日または5半減期（最低14日）のいずれか短い方で治験薬を服用した患者
- -現在の研究からの間隔に関係なく、RAS変異陽性腫瘍を活性化した病歴のある患者;ただし、患者は、プロトコル療法で治療される腫瘍に BRAFV600 および RAS 変異が同時に存在する可能性があります
- -患者は、軟髄膜または脳転移の臨床的証拠を持っていてはなりません脊髄圧迫を引き起こし、症状があるか、未治療であるか、4週間以上安定していないか（画像によって文書化する必要があります）、またはコルチコステロイドを必要とします。 -コルチコステロイドの安定した用量を1か月以上使用している被験者、またはコルチコステロイドを少なくとも2週間使用していない被験者は、癌治療評価プログラム（CTEP）医療モニターの承認を得て登録できます。 -被験者はまた、4週間以上酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない必要があります
- -AT13387、ダブラフェニブ、またはトラメチニブ、または賦形剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に起因する既知の即時型または遅延型過敏症反応の病歴
- -進行中または活動性の重篤な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、制御されていない糖尿病、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
- 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 -母親が治験薬で治療される前に、母乳育児を中止する必要があります
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者であることが知られており、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者は不適格です
-この試験での試験適応症以外の別の悪性腫瘍の病歴 試験登録から5年以内;皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、上皮内乳癌、またはその他の上皮内癌の根治的切除に成功した被験者には適用されません。
- 例外: RAS 変異陽性腫瘍の既往歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。前向き RAS テストは必要ありません。ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。
- -間質性肺疾患または肺炎の病歴
-網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の履歴または現在の証拠/リスク：
- -RVOまたはRPEDの病歴、またはRVOまたはRPEDの素因（制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）
- -新しい視神経乳頭のカッピングの証拠、新しい視野欠損の証拠、眼圧> 21 mm水銀（Hg）など、RVOまたはRPEDの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜の病理学
-次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：
- バゼットの式 QTcB >= 460 ミリ秒を使用して心拍数を補正した最新の 3 つの QT 間隔の平均
- -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：無作為化前の30日以上の心房細動が制御されている患者は適格です）
- -無作為化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
- -現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠 ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されています
- -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧> 90 mmHgとして定義され、降圧療法によって制御できない治療抵抗性高血圧
- -心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（> =グレード2）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を有する被験者は研究に参加できます）;中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません
- 植込み型除細動器の事前配置
- -心臓内転移のスクリーニング画像の履歴または識別
- B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) によるアクティブな感染は知られていません。 -慢性またはクリアされたHBV感染およびHCV感染の患者は適格です
禁止薬物の現在の使用;以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています。
- -研究治療中の他の抗がん療法; （注：食欲増進剤として使用する場合、メゲストロール［メガエース］は許可されています）
- ビスフォスフォネートによる同時治療は許可されています。ただし、治験療法の初回投与前に治療を開始する必要があります。骨粗鬆症の治療を除いて、骨疾患のない患者へのビスフォスフォネートの予防的使用は許可されていません。
- -研究中、すべてのハーブサプリメントの同時使用は禁止されています（セントジョンズワート、カバ、マオウ[ma huang]、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン[DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、または高麗人参を含むが、これらに限定されません）
- 禁止薬物の現在の使用; -CYP3AまたはCYP2C8の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を投与されている患者は不適格です。薬草療法（セントジョンズワートなど）、またはP糖タンパク質（Pgp）または乳がん耐性タンパク質1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤の現在の使用、または継続中の治療を意図している場合も除外する必要があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量レベル -1 (ダブラフェニブ、トラメチニブ、オナレスピブ)
患者は、1～28日目にダブラフェニブのPO BIDとトラメチニブのPO QDを受け、1、8、15日目にはオナレスピブのIVを1時間かけて投与される。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。 4 つの線量レベルとフォールバック線量があります。 用量漸増は用量レベル 1 (開始用量) から始まります。 フォールバック用量レベル -1 は、用量レベル 1 (開始用量) の被験者 6 人中 1 人以上が DLT を発症した場合に開始されます。 線量レベル -1 (フォールバック線量):
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 1 (ダブラフェニブ、トラメチニブ、オナレスピブ)
患者は、1～28日目にダブラフェニブのPO BIDとトラメチニブのPO QDを受け、1、8、15日目にはオナレスピブのIVを1時間かけて投与される。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。 4 つの線量レベルとフォールバック線量があります。 用量漸増は用量レベル 1 (開始用量) から始まります。 用量レベル 1 (開始用量):
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 2 (ダブラフェニブ、トラメチニブ、オナレスピブ)
患者は、1～28日目にダブラフェニブのPO BIDとトラメチニブのPO QDを受け、1、8、15日目にはオナレスピブのIVを1時間かけて投与される。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。 4 つの線量レベルとフォールバック線量があります。 用量漸増は用量レベル 1 (開始用量) から始まります。 線量レベル 2:
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 3 (ダブラフェニブ、トラメチニブ、オナレスピブ)
患者は、1～28日目にダブラフェニブのPO BIDとトラメチニブのPO QDを受け、1、8、15日目にはオナレスピブのIVを1時間かけて投与される。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。 4 つの線量レベルとフォールバック線量があります。 用量漸増は用量レベル 1 (開始用量) から始まります。 用量レベル 3:
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 4 (ダブラフェニブ、トラメチニブ、オナレスピブ)
患者は、1～28日目にダブラフェニブのPO BIDとトラメチニブのPO QDを受け、1、8、15日目にはオナレスピブのIVを1時間かけて投与される。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、コースは 28 日ごとに繰り返されます。 4 つの線量レベルとフォールバック線量があります。 用量漸増は用量レベル 1 (開始用量) から始まります。 用量レベル 4:
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相関研究
相関研究
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ダブラフェニブの最大耐用量
時間枠：治療開始から28日後
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最大耐用量は、治療開始後 28 日以内に 6 人の患者のうち 0 人または 1 人が用量制限毒性 (DLT) を経験した最高用量レベルとして定義されます。 毒性は、有害事象共通毒性基準 (CTCAE) バージョン 5.0 に従って等級付けされます。 参加者の登録は、2015 年 7 月から 2018 年 6 月まで、線量レベル 1 ～ 4 にわたって行われました。
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治療開始から28日後
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トラメチニブの最大耐用量
時間枠：治療開始から28日後
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最大耐用量は、治療開始後 28 日以内に 6 人の患者のうち 0 人または 1 人が用量制限毒性 (DLT) を経験した最高用量レベルとして定義されます。 毒性は、有害事象共通毒性基準 (CTCAE) バージョン 5.0 に従って等級付けされます。 参加者の登録は、2015 年 7 月から 2018 年 6 月まで、線量レベル 1 ～ 4 にわたって行われました。
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治療開始から28日後
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オナレスピブの最大耐用量
時間枠：治療開始から28日後
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最大耐用量は、治療開始後 28 日以内に 6 人の患者のうち 0 人または 1 人が用量制限毒性 (DLT) を経験した最高用量レベルとして定義されます。 毒性は、有害事象共通毒性基準 (CTCAE) バージョン 5.0 に従って等級付けされます。 参加者の登録は、2015 年 7 月から 2018 年 6 月まで、線量レベル 1 ～ 4 にわたって行われました。
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治療開始から28日後
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最大耐用量を決定する際の用量制限毒性の数
時間枠：治療開始から28日後（1サイクル）
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用量制限毒性 (DLT) は少なくとも治験治療に関連している可能性があり、有害事象共通毒性基準 (CTCAE) v5.0 に従って等級付けされています。
以下のグレード 3 の毒性は DLT とはみなされません。
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治療開始から28日後（1サイクル）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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客観的な回答率
時間枠：9ヶ月まで
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客観的奏効率は、固形腫瘍における奏効評価基準（RECIST）基準バージョン 1.1 に従って評価され、治療に対する最良の反応として完全奏効または部分奏効を示した参加者の数として定義されます。
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9ヶ月まで
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進行なしのサバイバル
時間枠：9ヶ月まで
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無増悪生存期間（PFS）は、治療の開始から、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）基準バージョン1.1に従って評価される進行性疾患の時点までの期間、または死亡のいずれか早い方の期間として定義されます。 進行性疾患 (PD) = 基準となる直径の合計を基準として、標的病変の最長直径の合計が少なくとも 20% 増加する。 20% の相対的な増加に加えて、合計は少なくとも 5 mm の絶対的な増加を示す必要があります。 1 つ以上の新たな病変の出現も進行とみなされます。 |
9ヶ月まで
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6か月後の無増悪生存期間
時間枠：6ヶ月
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無増悪生存期間（PFS）は、治療の開始から、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）基準バージョン1.1に従って評価される進行性疾患の時点までの期間、または死亡のいずれか早い方の期間として定義されます。 6 か月時点の PFS では、治療開始後 6 か月の時点で進行のない参加者数が報告されます。 進行性疾患 (PD) = 基準となる直径の合計を基準として、標的病変の最長直径の合計が少なくとも 20% 増加する。 20% の相対的な増加に加えて、合計は少なくとも 5 mm の絶対的な増加を示す必要があります。 1 つ以上の新たな病変の出現も進行とみなされます。 |
6ヶ月
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1年後の全生存率
時間枠：1年
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全生存期間（OS）は、治療開始から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義されます。
1 年時の OS は、治療開始後 1 年後に生存している参加者の数を報告します。
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1年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ダブラフェニブ、トラメチニブ、オナレスピブの併用療法の薬物動態
時間枠：サイクル 1、1 日目の注入直後の 1 時間
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薬物動態 (PK) は、体内からの治験薬の吸収、分布、代謝、および排出を表します。 この研究の PK は、研究薬物注入直後 1 時間の血液サンプル、特に血漿中の平均薬物濃度に基づいて台形則を使用して推定される曲線下面積 (AUC) として報告されます。 AUC は、薬物への曝露の程度と体内からのそのクリアランス速度についての洞察を与えます。 |
サイクル 1、1 日目の注入直後の 1 時間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Ryan J Sullivan、Massachusetts General Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NCI-2014-00615 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (米国 NIH グラント/契約)
- P30CA006516 (米国 NIH グラント/契約)
- UM1CA186709 (米国 NIH グラント/契約)
- CTEP#9557
- 14-186
- 9557 (CTEP)
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。