Onalespib, Dabrafenib et Trametinib dans le traitement des patients atteints de mélanome à mutation BRAF ou de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être retirées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur solide histologiquement confirmée, mutante BRAF (V600E / K) (confirmée moléculairement à l'aide du test Cobas ou d'un test comparable approuvé par la Food and Drug Administration [FDA]) qui est métastatique ou non résécable, avoir reçu et toléré BRAF ou BRAF avant et traitement par inhibiteur de MEK (ciblé sur BRAF) à pleine dose ou n'ayant pas reçu de traitement ciblant BRAF auparavant, et pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Si le test effectué dans un laboratoire (laboratoire) certifié par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) a utilisé une méthode non approuvée par la FDA, des informations sur le test doivent être fournies ; (Les tests approuvés par la FDA pour les mutations BRAF V600 dans le mélanome comprennent : le kit de détection THxID BRAF et le test de mutation Cobas 4800 BRAF V600)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique
• Une thérapie antérieure est autorisée ; les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de lignes de traitement antérieures, y compris un traitement avec un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK
• Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux doivent être inférieures ou égales au grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5 (CTCAE version 5.0 ; National Cancer Institute [NCI], 2017) au moment de l'inscription ; une exception notable sont les endocrinopathies causées par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire qui sont traités de manière appropriée par une prise en charge médicale (par ex. hormonothérapie substitutive, antidiabétiques)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 200/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dl (les patients peuvent être transfusés à ce niveau)
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale OU > 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale autorisée si la bilirubine directe se situe dans la plage normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Temps de prothrombine (TP) < 1,3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Rapport normalisé international (INR) < 1,3 x LSN
• Temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Potassium > 3 et < 5,5 mEq/L
• Magnésium > 1,2 et < 2,5 mEq
• Ventriculaire gauche> = limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par fraction d'éjection d'échocardiogramme (ECHO)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation et accepter d'utiliser une contraception efficace (méthode barrière de contrôle des naissances, ou abstinence ; la contraception hormonale n'est pas autorisée) à partir de 14 jours avant la randomisation, tout au long de la période de traitement, et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Le dosage thérapeutique de la warfarine peut être utilisé avec une surveillance étroite du PT/INR par le site ; l'exposition peut être diminuée en raison de l'induction enzymatique pendant le traitement, il peut donc être nécessaire d'ajuster la posologie de la warfarine en fonction du PT/INR ; par conséquent, lors de l'arrêt du dabrafenib, l'exposition à la warfarine peut être augmentée et, par conséquent, une surveillance étroite via le PT/INR et des ajustements de la dose de warfarine doivent être effectués si cela est cliniquement approprié ; de la warfarine prophylactique à faible dose peut être administrée pour maintenir la perméabilité du cathéter central
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux, et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie à toxicité retardée, radiothérapie extensive, immunothérapie, thérapie biologique ou vaccinothérapie) au cours des 3 dernières semaines précédant le jour 1 du cycle 1 ; les patients sont autorisés à prendre le traitement standard de dabrafenib et de trametinib au début du traitement sans période de sevrage avant le jour 1 du cycle 1 ; le dosage passera aux niveaux de dose déterminés par le protocole le jour 1 du cycle 1
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par inhibiteur de HSP90
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ; les patients qui ont pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la période la plus courte, avant la randomisation
• Patients ayant des antécédents d'activation de tumeurs positives à la mutation RAS, quel que soit l'intervalle par rapport à l'étude en cours ; cependant, les patients peuvent avoir des mutations BRAFV600 et RAS concomitantes dans la tumeur à traiter avec le protocole thérapeutique
• Les patients ne doivent présenter aucun signe clinique de métastases leptoméningées ou cérébrales provoquant une compression de la moelle épinière symptomatique ou non traitée ou instable pendant >= 4 semaines (doit être documentée par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes ; les sujets sous corticostéroïdes à dose stable > 1 mois ou sans corticoïdes depuis au moins 2 semaines peuvent être recrutés avec l'approbation du moniteur médical du Programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) ; les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 4 semaines
• Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité immédiates ou retardées attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AT13387, au dabrafenib ou au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète non contrôlé ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu avant que la mère ne soit traitée avec les médicaments à l'étude
• Les patients connus pour être des patients positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles

• Antécédents d'une autre tumeur maligne autre que l'indication de l'étude dans le cadre de cet essai dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude ; ne s'applique pas aux sujets qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un cancer du sein in situ ou d'autres cancers in situ

  • Exception : les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle par rapport à l'étude en cours ; un test RAS prospectif n'est pas requis ; cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie

• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) :

  • Antécédents d'OVR ou d'EPR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à l'EPR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que l'hypertension, le diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RPED, comme la preuve d'une nouvelle ventouse du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et la pression intraoculaire> 21 mm de mercure (Hg)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Une moyenne des trois intervalles QT les plus récents corrigés pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 460 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Morphologie anormale de la valve cardiaque (>= grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude ); les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude
  • Mise en place préalable d'un défibrillateur implantable
  • Antécédents ou identification sur imagerie de dépistage de métastases intracardiaques
• Aucune infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; les patients atteints d'une infection chronique ou guérie par le VHB et d'une infection par le VHC sont éligibles

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le ginkgo biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)
  • Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou du CYP2C8 ne sont pas éligibles ; l'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein 1 (Bcrp1) doit également être exclu