Onalespib, Dabrafenib og Trametinib til behandling af patienter med BRAF-mutant melanom eller solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet, BRAF-mutant (V600E/K) solid tumor (molekylært bekræftet ved hjælp af Cobas-assay eller et sammenligneligt Food and Drug Administration [FDA]-godkendt assay), som er metastatisk eller ikke-operable, have modtaget og tolereret tidligere BRAF eller BRAF og MEK-hæmmer (BRAF-målrettet) behandling ved fuld dosis eller ikke tidligere modtaget BRAF-målrettet terapi, og for hvilken standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Hvis testen på Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium (lab) brugte en ikke-FDA-godkendt metode, skal oplysninger om analysen gives; (FDA godkendte tests for BRAF V600 mutationer i melanom omfatter: THxID BRAF Detection Kit og Cobas 4800 BRAF V600 mutationstest)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Forudgående terapi er tilladt; patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer, inklusive behandling med en BRAF- og/eller MEK-hæmmer
• Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter skal være mindre end eller lig med grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5 (CTCAE version 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) på tidspunktet for tilmelding; en bemærkelsesværdig undtagelse er endokrinopatier forårsaget af immun checkpoint-hæmmere, der behandles passende med medicinsk behandling (f.eks. hormonsubstitutionsterapi, antidiabetiske midler)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.200/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dl (patienter kan blive transfunderet til dette niveau)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse ELLER > 1,5 x institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normalområdet
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Protrombintid (PT) < 1,3 x øvre normalgrænse (ULN)
• International normaliseret ratio (INR) < 1,3 x ULN
• Partiel tromboplastintid (PTT) < 1,3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Kalium > 3 og < 5,5 mækv./l
• Magnesium > 1,2 og < 2,5 mækv
• Venstre ventrikel >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) ejektionsfraktion
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering og acceptere at bruge effektiv prævention (barrieremetode til prævention eller afholdenhed; hormonel prævention er ikke tilladt) fra 14 dage før randomisering gennem hele behandlingsperiode og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Dosering på terapeutisk niveau af warfarin kan anvendes med tæt overvågning af PT/INR på stedet; eksponering kan være reduceret på grund af enzyminduktion under behandling, hvorfor warfarindosis kan være nødvendigt at justere baseret på PT/INR; som følge heraf kan warfarineksponeringen øges ved seponering af dabrafenib, og derfor skal der foretages tæt monitorering via PT/INR, og der skal foretages justeringer af warfarindosis, som det er klinisk relevant; profylaktisk lavdosis warfarin kan gives for at opretholde det centrale kateters åbenhed
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccineterapi) inden for de sidste 3 uger før dag 1 i cyklus 1; patienter har tilladelse til at være på dabrafenib og trametinib standardbehandling ved starten af ​​behandlingen uden udvaskningsperiode før dag 1 i cyklus 1; Doseringen ændres til protokolbestemte dosisniveauer på dag 1 i cyklus 1
• Patienter må ikke have modtaget tidligere HSP90-hæmmerbehandling
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler; patienter, der har taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortere, før randomisering
• Patienter med en historie med aktiverende RAS-mutationspositive tumorer uanset interval fra den aktuelle undersøgelse; dog kan patienter have samtidige BRAFV600- og RAS-mutationer i tumoren, der skal behandles med protokolterapi
• Patienter må ikke have nogen klinisk tegn på leptomeningeal eller hjernemetastaser, der forårsager rygmarvskompression, som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i >= 4 uger (skal dokumenteres ved billeddiagnostik) eller som kræver kortikosteroider; forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider > 1 måned, eller som har været fri for kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes med godkendelse af den medicinske monitor for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i > 4 uger
• Anamnese med kendte øjeblikkelige eller forsinkede overfølsomhedsreaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AT13387, dabrafenib eller trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv alvorlig infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret diabetes eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, før moderen behandles med undersøgelsesmedicinen
• Patienter, der vides at være humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter og i kombination med antiretroviral behandling, er ikke kvalificerede

• Anamnese med en anden malignitet end undersøgelsesindikationen under dette forsøg inden for 5 år efter studietilmelding; gælder ikke for forsøgspersoner, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basal- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft eller andre in situ cancerformer

  • Undtagelse: patienter med historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra det aktuelle studie; prospektiv RAS-test er ikke påkrævet; hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de dog bruges til at vurdere støtteberettigelse
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller prædisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller RPED, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært tryk > 21 mm kviksølv (Hg)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Et gennemsnit af de tre seneste QT-intervaller korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 460 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen); forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
  • Forudgående placering af en implanterbar defibrillator
  • Anamnese med eller identifikation ved screening af intrakardiale metastaser
• Ingen kendt aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV); patienter med kronisk eller elimineret HBV-infektion og HCV-infektion er berettigede

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Samtidig brug af alle urtekosttilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalme eller ginseng)
  • Nuværende brug af en forbudt medicin; patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, er ikke kvalificerede; aktuel brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes