BRAF-돌연변이 흑색종 또는 전이성이거나 수술로 제거할 수 없는 고형 종양 환자 치료에 있어 오날레스피브, 다브라페닙 및 트라메티닙
BRAF-돌연변이 흑색종 및 기타 고형 종양 환자에서 다브라페닙 및 트라메티닙과 병용한 AT13387의 1상 연구
연구 개요
상태
정황
상세 설명
기본 목표:
I. BRAF-돌연변이 전이성 또는 절제 불가능한 고형 종양 환자에서 다브라페닙 및 트라메티닙과 병용하여 매주 제공되는 오날레스피브(AT13387)의 최대 허용 용량(MTD), 독성 및 안전성 프로파일을 결정하기 위함.
2차 목표:
I. BRAF 돌연변이 전이성 또는 절제 불가능한 흑색종 환자의 객관적 반응률(ORR) 및 무진행 생존(PFS)의 예비 추정치를 얻고 6개월 PFS 및 1년 전체 생존(OS)을 문서화하기 위해 AT13387은 다브라페닙 및 트라메티닙과 병용하여 매주 제공됩니다.
II. 다브라페닙, 트라메티닙 및 AT13387 치료의 약동학을 설명합니다.
개요: 이것은 onalespib의 용량 증량 연구입니다.
환자는 다브라페닙을 1일 2회 경구(PO)(BID), 트라메티닙 PO를 1-28일에 1일 1회(QD), 오날레스피브를 1일, 8, 15일에 1시간에 걸쳐 정맥주사(IV)받습니다. 과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 28일마다 반복됩니다.
연구 치료 완료 후, 환자는 최대 2년 동안 28일 및 6개월마다 추적 관찰됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston, Massachusetts, 미국, 02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자는 조직학적으로 확인된 BRAF-돌연변이(V600E/K) 고형 종양(Cobas 분석 또는 이에 상응하는 식품의약국[FDA] 승인 분석을 사용하여 분자적으로 확인됨)이 있어야 하며 전이성 또는 절제 불가능하고 이전에 BRAF 또는 BRAF를 받았고 내약성이 있어야 합니다. 및 MEK 억제제(BRAF 표적) 전체 용량 또는 이전에 BRAF 표적 요법을 받지 않았으며 표준 치료 방법이 존재하지 않거나 더 이상 효과가 없는 경우
- CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실(실험실)에서 FDA가 승인하지 않은 방법을 사용한 경우 분석에 대한 정보를 제공해야 합니다. (흑색종의 BRAF V600 돌연변이에 대한 FDA 승인 테스트에는 다음이 포함됩니다: THxID BRAF Detection Kit 및 Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
- 환자는 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)에서 기존 기술로 >= 20mm 또는 >= 나선형 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 자기공명영상(MRI) 또는 임상 검사에 의한 캘리퍼스로 10mm 이상
- 사전 치료가 허용됩니다. 환자는 BRAF 및/또는 MEK 억제제를 사용한 치료를 포함하여 여러 이전 치료 라인을 받았을 수 있습니다.
- 이전의 모든 항암 치료 관련 독성은 등록 당시 부작용에 대한 공통 용어 기준 버전 5(CTCAE 버전 5.0; National Cancer Institute[NCI], 2017)에 따라 1등급 이하여야 합니다. 주목할만한 예외는 의학적 관리로 적절하게 치료되는 면역 체크포인트 억제제로 인한 내분비병증(예: 호르몬 대체 요법, 당뇨병 치료제)
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)
- 3개월 이상의 기대 수명
- 백혈구 >= 3,000/mcL
- 절대 호중구 수 >= 1,200/mcL
- 헤모글로빈 >= 9g/dl(환자는 이 수준까지 수혈될 수 있음)
- 혈소판 >= 100,000/mcL
- 총 빌리루빈 < 1.5 x 제도적 정상 상한 또는 > 1.5 x 제도적 정상 상한(직접 빌리루빈이 정상 범위 내에 있는 경우)
- Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 x 제도적 정상 상한
- 프로트롬빈 시간(PT) < 1.3 x 정상 상한(ULN)
- 국제 표준화 비율(INR) < 1.3 x ULN
- 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) < 1.3 x ULN
- 혈청 크레아티닌 =< 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 >= 50 mL/min/1.73 m^2
- 칼륨 > 3 및 < 5.5 mEq/L
- 마그네슘 > 1.2 및 < 2.5 mEq
- 좌심실 >= 심초음파(ECHO) 박출률에 의한 기관 정상 하한(LLN)
- 가임 여성은 무작위 배정 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 무작위 배정 전 14일부터 전체 기간 동안 효과적인 피임법(장벽식 피임법 또는 금욕, 호르몬 피임법은 허용되지 않음)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 치료 기간 및 연구 치료의 마지막 투여 후 4개월 동안; 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
- 치료 수준의 와파린 투여는 현장에서 PT/INR을 면밀히 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다. 치료 중 효소 유도로 인해 노출이 감소할 수 있으므로 PT/INR에 따라 와파린 용량을 조정해야 할 수 있습니다. 결과적으로 다브라페닙을 중단하면 와파린 노출이 증가할 수 있으므로 PT/INR을 통한 면밀한 모니터링과 임상적으로 적절한 와파린 용량 조절이 이루어져야 합니다. 중앙 카테터 개통을 유지하기 위해 예방적 저용량 와파린을 투여할 수 있습니다.
- 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
- 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있으며, 흡수장애 증후군 또는 위 또는 장의 대절제와 같이 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다.
제외 기준:
- 주기 1의 1일 전 마지막 3주 이내에 이전 전신 항암 요법(지연 독성을 갖는 화학 요법, 광범위한 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 백신 요법)을 받은 환자; 환자는 치료 시작 시 주기 1의 1일 전에 휴약 기간 없이 다브라페닙 및 트라메티닙 표준 치료를 받는 것이 허용됩니다. 투여량은 주기 1의 1일째 프로토콜에서 결정한 투여량 수준으로 변경됩니다.
- 환자는 이전에 HSP90 억제제 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자 무작위 배정 전 28일 또는 5 반감기(최소 14일) 중 더 짧은 기간 이내에 시험용 약물을 복용한 환자
- 현재 연구와의 간격에 관계없이 활성화 RAS 돌연변이 양성 종양의 병력이 있는 환자; 그러나 환자는 프로토콜 요법으로 치료할 종양에 동시 BRAFV600 및 RAS 돌연변이를 가질 수 있습니다.
- 환자는 증상이 있거나 치료되지 않았거나 >= 4주 동안 안정적이지 않거나(영상으로 문서화해야 함) 코르티코스테로이드를 필요로 하는 척수 압박을 유발하는 연수막 또는 뇌 전이의 임상적 증거가 없어야 합니다. 코르티코스테로이드의 안정적인 투여량 > 1개월 또는 최소 2주 동안 코르티코스테로이드를 중단한 피험자는 암 치료 평가 프로그램(CTEP) 의료 모니터의 승인을 받아 등록할 수 있습니다. 피험자는 또한 > 4주 동안 효소 유도 항경련제를 복용하지 않아야 합니다.
- AT13387, 다브라페닙, 트라메티닙 또는 부형제와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 기인한 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응의 병력
- 진행 중이거나 활성 중증 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 통제되지 않는 당뇨병 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병
- 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 어머니가 연구 약물로 치료를 받기 전에 모유 수유를 중단해야 합니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자로 알려져 있고 항레트로바이러스 요법을 병용 중인 환자는 자격이 없습니다.
연구 등록 5년 이내에 이 시험에 따른 연구 적응증 이외의 또 다른 악성 종양의 이력; 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 표재성 방광암, 상피 자궁경부암, 상피내 유방암 또는 기타 상피내암의 성공적인 최종 절제술을 받은 피험자에게는 적용되지 않습니다.
- 예외: RAS 돌연변이 양성 종양 병력이 있는 환자는 현재 연구와의 간격에 관계없이 적격하지 않습니다. 예상 RAS 테스트가 필요하지 않습니다. 그러나 이전 RAS 테스트 결과를 알고 있는 경우 적격성 평가에 사용해야 합니다.
- 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력
망막 정맥 폐색(RVO) 또는 망막 색소 상피 박리(RPED)의 병력 또는 현재 증거/위험:
- RVO 또는 RPED의 병력 또는 RVO 또는 RPED에 대한 소인 요인(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 고혈압, 진성 당뇨병과 같은 조절되지 않는 전신 질환 또는 과다점도 또는 응고 증후군의 병력)
- 새로운 시신경 유두 부항의 증거, 새로운 시야 결손의 증거 및 안압 > 21mm 수은(Hg)과 같은 RVO 또는 RPED의 위험 요인으로 간주되는 안과 검사로 평가한 가시적 망막 병리
다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:
- Bazett의 공식 QTcB >= 460msec를 사용하여 심박수에 대해 보정된 가장 최근 3개의 QT 간격의 평균
- 현재 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거(예외: 무작위 배정 전 > 30일 동안 조절된 심방 세동이 있는 환자가 적합함)
- 무작위 배정 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력
- New York Heart Association(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 >= 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거
- 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압
- 심초음파에 의해 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(>= 등급 2)(등급 1 이상의 이상[즉, 가벼운 역류/협착증]이 있는 대상체가 연구에 입력될 수 있음); 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.
- 이식형 제세동기의 사전 배치
- 심장내 전이 영상 선별검사의 이력 또는 확인
- B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)로 알려진 활성 감염이 없습니다. 만성 또는 치료된 HBV 감염 및 HCV 감염이 있는 환자는 자격이 있습니다.
금지된 약물의 현재 사용; 다음 약물 또는 비약물 요법은 금지됩니다.
- 연구 치료 중 기타 항암 요법; (참고: 메게스트롤[Megace]은 식욕 촉진제로 사용되는 경우 허용됨)
- 비스포스포네이트와의 동시 치료가 허용됩니다. 그러나 연구 요법의 첫 번째 용량 전에 치료를 시작해야 합니다. 골다공증 치료를 제외하고 뼈 질환이 없는 환자에서 비스포스포네이트의 예방적 사용은 허용되지 않습니다.
- 연구 기간 동안 모든 허브 보충제의 동시 사용은 금지됩니다(세인트 존스 워트, 카바, 마황[ma huang], 징코 빌로바, 데히드로에피안드로스테론[DHEA], 요힘베, 쏘팔메토 또는 인삼을 포함하되 이에 국한되지 않음)
- 금지된 약물의 현재 사용; CYP3A 또는 CYP2C8의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 자격이 없습니다. 약초 요법(예: St. John's wort), P-당단백(Pgp) 또는 유방암 저항성 단백질 1(Bcrp1)의 강력한 억제제 또는 유도제의 현재 사용 또는 의도된 지속적인 치료도 제외되어야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 용량 수준 -1(다브라페닙, 트라메티닙, 오날레스피브)
환자는 1~28일에 다브라페닙 PO BID 및 트라메티닙 PO QD를 투여받고, 1일, 8일, 15일에 1시간에 걸쳐 오날레스피브 IV를 투여받습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 과정은 28일마다 반복됩니다. 4가지 용량 수준과 대체 용량이 있습니다. 용량 증량은 용량 수준 1(시작 용량)에서 시작됩니다. 용량 수준 1(시작 용량)의 피험자 6명 중 1명 이상이 DLT를 발생하는 경우 대체 용량 수준 -1이 시작됩니다. 투여량 수준 -1(대체 투여량):
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상관 연구
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
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실험적: 용량 수준 1(다브라페닙, 트라메티닙, 오날레스피브)
환자는 1~28일에 다브라페닙 PO BID 및 트라메티닙 PO QD를 투여받고, 1일, 8일, 15일에 1시간에 걸쳐 오날레스피브 IV를 투여받습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 과정은 28일마다 반복됩니다. 4가지 용량 수준과 대체 용량이 있습니다. 용량 증량은 용량 수준 1(시작 용량)에서 시작됩니다. 용량 수준 1(시작 용량):
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상관 연구
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
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실험적: 용량 수준 2(다브라페닙, 트라메티닙, 오날레스피브)
환자는 1~28일에 다브라페닙 PO BID 및 트라메티닙 PO QD를 투여받고, 1일, 8일, 15일에 1시간에 걸쳐 오날레스피브 IV를 투여받습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 과정은 28일마다 반복됩니다. 4가지 용량 수준과 대체 용량이 있습니다. 용량 증량은 용량 수준 1(시작 용량)에서 시작됩니다. 용량 수준 2:
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상관 연구
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
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실험적: 용량 수준 3(다브라페닙, 트라메티닙, 오날레스피브)
환자는 1~28일에 다브라페닙 PO BID 및 트라메티닙 PO QD를 투여받고, 1일, 8일, 15일에 1시간에 걸쳐 오날레스피브 IV를 투여받습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 과정은 28일마다 반복됩니다. 4가지 용량 수준과 대체 용량이 있습니다. 용량 증량은 용량 수준 1(시작 용량)에서 시작됩니다. 용량 수준 3:
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상관 연구
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
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실험적: 용량 수준 4(다브라페닙, 트라메티닙, 오날레스피브)
환자는 1~28일에 다브라페닙 PO BID 및 트라메티닙 PO QD를 투여받고, 1일, 8일, 15일에 1시간에 걸쳐 오날레스피브 IV를 투여받습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 과정은 28일마다 반복됩니다. 4가지 용량 수준과 대체 용량이 있습니다. 용량 증량은 용량 수준 1(시작 용량)에서 시작됩니다. 용량 수준 4:
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상관 연구
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Dabrafenib의 최대 허용 용량
기간: 치료 시작 후 28일
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최대 허용 용량은 6명의 환자 중 0 또는 1명이 치료 시작 후 28일 이내에 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 최고 용량 수준으로 정의됩니다. 독성은 CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 등급이 지정됩니다. 참가자 등록은 2015년 7월부터 2018년 6월까지 이루어졌으며 용량 수준 1~4에 걸쳐 이루어졌습니다.
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치료 시작 후 28일
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Trametinib의 최대 허용 용량
기간: 치료 시작 후 28일
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최대 허용 용량은 6명의 환자 중 0 또는 1명이 치료 시작 후 28일 이내에 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 최고 용량 수준으로 정의됩니다. 독성은 CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 등급이 지정됩니다. 참가자 등록은 2015년 7월부터 2018년 6월까지 이루어졌으며 용량 수준 1~4에 걸쳐 이루어졌습니다.
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치료 시작 후 28일
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Onalespib의 최대 허용 용량
기간: 치료 시작 후 28일
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최대 허용 용량은 6명의 환자 중 0 또는 1명이 치료 시작 후 28일 이내에 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 최고 용량 수준으로 정의됩니다. 독성은 CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 등급이 지정됩니다. 참가자 등록은 2015년 7월부터 2018년 6월까지 이루어졌으며 용량 수준 1~4에 걸쳐 이루어졌습니다.
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치료 시작 후 28일
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최대 허용 용량을 결정하는 동안 용량 제한 독성의 수
기간: 치료 시작 후 28일(1주기)
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용량 제한 독성(DLT)은 적어도 연구 치료제와 관련이 있을 수 있으며 CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) v5.0에 따라 등급이 지정됩니다.
다음 3등급 독성은 DLT로 간주되지 않습니다.
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치료 시작 후 28일(1주기)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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객관적인 응답률
기간: 최대 9개월
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객관적 반응률은 RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 기준 버전 1.1에 따라 평가된 치료에 대한 최고 반응으로서 완전 반응 또는 부분 반응을 보이는 참가자 수로 정의됩니다.
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최대 9개월
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무진행 생존
기간: 최대 9개월
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무진행 생존(PFS)은 치료 시작부터 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 기준 버전 1.1에 따라 평가된 진행성 질환의 시간 또는 사망 중 먼저 발생하는 시간까지의 기간으로 정의됩니다. 진행성 질환(PD) = 기준선 직경 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 가장 긴 직경 합계가 최소 20% 증가합니다. 20%의 상대적 증가 외에도 합계는 최소 5mm의 절대적 증가도 입증해야 합니다. 하나 이상의 새로운 병변이 나타나는 것도 진행으로 간주됩니다. |
최대 9개월
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6개월째 무진행 생존
기간: 6개월
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무진행 생존(PFS)은 치료 시작부터 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 기준 버전 1.1에 따라 평가된 진행성 질환의 시간 또는 사망 중 먼저 발생하는 시간까지의 기간으로 정의됩니다. 6개월째의 PFS는 치료 시작 후 6개월째에 진행이 없는 참가자 수를 보고합니다. 진행성 질환(PD) = 기준선 직경 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 가장 긴 직경 합계가 최소 20% 증가합니다. 20%의 상대적 증가 외에도 합계는 최소 5mm의 절대적 증가도 입증해야 합니다. 하나 이상의 새로운 병변이 나타나는 것도 진행으로 간주됩니다. |
6개월
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1년 전체 생존율
기간: 1년
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전체 생존(OS)은 치료 시작부터 어떤 원인으로든 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
1년차 OS는 치료 시작 후 1년차에 생존한 참가자 수를 보고합니다.
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1년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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Dabrafenib, Trametinib 및 Onalespib 조합의 약동학
기간: 1주기, 1일차 주입 직후 1시간
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약동학(PK)은 신체에서 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 및 제거를 나타냅니다. 본 연구에 대한 PK는 연구 약물 주입 직후 1시간에 혈액 샘플, 특히 혈장의 평균 약물 농도를 기반으로 사다리꼴 규칙을 사용하여 추정되는 곡선 아래 면적(AUC)으로 보고됩니다. AUC는 약물 노출 정도와 신체에서 약물 제거율에 대한 통찰력을 제공합니다. |
1주기, 1일차 주입 직후 1시간
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ryan J Sullivan, Massachusetts General Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NCI-2014-00615 (레지스트리 식별자: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (미국 NIH 보조금/계약)
- P30CA006516 (미국 NIH 보조금/계약)
- UM1CA186709 (미국 NIH 보조금/계약)
- CTEP#9557
- 14-186
- 9557 (CTEP)
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