Onalespib, Dabrafenib og Trametinib i behandling av pasienter med BRAF-mutant melanom eller solide svulster som er metastatiske eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet, BRAF-mutant (V600E/K) solid tumor (molekylært bekreftet ved bruk av Cobas-analyse eller en sammenlignbar Food and Drug Administration [FDA]-godkjent analyse) som er metastatisk eller ikke-opererbar, ha mottatt og tolerert tidligere BRAF eller BRAF og MEK-hemmer (BRAF-målrettet) terapi ved full dose eller ikke tidligere mottatt BRAF-målrettet terapi, og for hvilke standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive

  • Hvis testen ved Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium (lab) brukte en ikke-FDA-godkjent metode, må informasjon om analysen gis; (FDA-godkjente tester for BRAF V600-mutasjoner i melanom inkluderer: THxID BRAF-deteksjonssett og Cobas 4800 BRAF V600-mutasjonstest)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Tidligere terapi er tillatt; Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer, inkludert behandling med en BRAF- og/eller MEK-hemmer
• Alle tidligere anti-kreftbehandlingsrelaterte toksisiteter må være mindre enn eller lik grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5 (CTCAE versjon 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) på tidspunktet for registrering; et bemerkelsesverdig unntak er endokrinopatier forårsaket av immunkontrollpunkthemmere som er riktig behandlet med medisinsk behandling (f. hormonbehandling, antidiabetiske midler)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1200/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl (pasienter kan få transfusert til dette nivået)
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense ELLER > 1,5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis direkte bilirubin er innenfor normalområdet
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Protrombintid (PT) < 1,3 x øvre normalgrense (ULN)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,3 x ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Kalium > 3 og < 5,5 mekv/l
• Magnesium > 1,2 og < 2,5 mekv
• Venstre ventrikkel >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) ejeksjonsfraksjon
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering og samtykke i å bruke effektiv prevensjon (barrieremetode for prevensjon, eller abstinens; hormonell prevensjon er ikke tillatt) fra 14 dager før randomisering, gjennom hele perioden. behandlingsperiode, og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Terapeutisk nivådosering av warfarin kan brukes med nøye overvåking av PT/INR av stedet; eksponering kan reduseres på grunn av enzyminduksjon under behandling, derfor kan det være nødvendig å justere warfarindosen basert på PT/INR; følgelig, ved seponering av dabrafenib, kan warfarineksponeringen økes, og derfor må tett overvåking via PT/INR og warfarindosejusteringer gjøres som klinisk hensiktsmessig; profylaktisk lavdose warfarin kan gis for å opprettholde sentral kateter åpenhet
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Kan svelge og beholde oral medisin, og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaksinebehandling) innen de siste 3 ukene før dag 1 av syklus 1; pasienter har tillatelse til å ha dabrafenib og trametinib standardbehandling ved start av behandlingen uten utvaskingsperiode før dag 1 av syklus 1; Doseringen vil endres til protokollbestemte dosenivåer på dag 1 av syklus 1
• Pasienter må ikke ha mottatt HSP90-hemmerbehandling tidligere
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler; pasienter som har tatt et forsøkslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager), avhengig av hva som er kortest, før randomisering
• Pasienter med tidligere aktivering av RAS-mutasjonspositive svulster uavhengig av intervall fra gjeldende studie; Pasienter kan imidlertid ha samtidige BRAFV600- og RAS-mutasjoner i svulsten som skal behandles med protokollbehandling
• Pasienter må ikke ha noen kliniske bevis på leptomeningeal eller hjernemetastaser som forårsaker ryggmargskompresjon som er symptomatisk eller ubehandlet eller ikke stabil i >= 4 uker (må dokumenteres ved bildediagnostikk) eller som krever kortikosteroider; forsøkspersoner på en stabil dose kortikosteroider > 1 måned eller som har vært uten kortikosteroider i minst 2 uker kan registreres med godkjenning av den medisinske monitoren for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); forsøkspersoner må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i > 4 uker
• Historie med kjente umiddelbare eller forsinkede overfølsomhetsreaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AT13387, dabrafenib eller trametinib, eller hjelpestoffer eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv alvorlig infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert diabetes eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes før moren blir behandlet med studiemedikamentene
• Pasienter som er kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter og på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifiserte

• Historie om en annen malignitet enn studieindikasjonen under denne studien innen 5 år etter studieregistrering; gjelder ikke for personer som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft, in situ brystkreft eller andre in situ kreftformer

  • Unntak: pasienter med historie med RAS-mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervall fra den nåværende studien; prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig; Hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de imidlertid brukes til å vurdere kvalifisering
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt

• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller predisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller RPED, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært trykk > 21 mm kvikksølv (Hg)

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Et gjennomsnitt av de tre siste QT-intervallene korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 460 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitasjon/stenose] kan legges inn på studien); forsøkspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien
  • Før plassering av en implanterbar defibrillator
  • Anamnese med eller identifikasjon ved screening av intrakardiale metastaser
• Ingen kjent aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV); Pasienter med kronisk eller eliminert HBV-infeksjon og HCV-infeksjon er kvalifisert

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, sagpalmetto eller ginseng)
  • Nåværende bruk av forbudt medisin; pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A eller CYP2C8 er ikke kvalifisert; nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av P-glykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes