Оналеспиб, дабрафениб и траметиниб в лечении пациентов с BRAF-мутантной меланомой или солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную солидную опухоль с мутацией BRAF (V600E/K) (подтвержденную на молекулярном уровне с помощью анализа Cobas или аналогичного анализа, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]), которая является метастатической или нерезектабельной, ранее получали и переносили BRAF или BRAF. и терапия ингибитором MEK (таргетная BRAF) в полной дозе или ранее не получавшая таргетную терапию BRAF, и для которых стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны

  • Если при тестировании в лаборатории (лаборатории), сертифицированной по Закону об улучшении клинических лабораторий (CLIA), использовался метод, не одобренный FDA, необходимо предоставить информацию об анализе; (Утвержденные FDA тесты на мутации BRAF V600 при меланоме включают: набор для обнаружения THxID BRAF и тест на мутацию Cobas 4800 BRAF V600)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуле при клиническом осмотре
• Допускается предшествующая терапия; пациенты могли получить любое количество предшествующих линий терапии, включая лечение ингибитором BRAF и/или MEK
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением, должны быть меньше или равны 1 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 5 (CTCAE, версия 5.0; Национальный институт рака [NCI], 2017 г.) на момент регистрации; заметным исключением являются эндокринопатии, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек, которые лечат надлежащим образом с помощью медикаментозного лечения (например, заместительная гормональная терапия, антидиабетические средства)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1200/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл (пациенты могут быть перелиты до этого уровня)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения ИЛИ > 1,5 x верхняя граница допустимой нормы учреждения, если прямой билирубин находится в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Протромбиновое время (ПВ) < 1,3 x верхний предел нормы (ВГН)
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,3 x ВГН
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м^2
• Калий > 3 и < 5,5 мЭкв/л
• Магний > 1,2 и < 2,5 мэкв.
• Левый желудочек > = установленный нижний предел нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO) фракции выброса
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации и дать согласие на использование эффективной контрацепции (барьерный метод контрацепции или воздержание; гормональная контрацепция не допускается) за 14 дней до рандомизации в течение всего периода исследования. период лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Дозирование варфарина на терапевтическом уровне можно использовать при тщательном мониторинге ПВ/МНО на месте; экспозиция может быть снижена из-за индукции ферментов во время лечения, поэтому может потребоваться корректировка дозы варфарина на основе ПВ/МНО; следовательно, при прекращении приема дабрафениба экспозиция варфарина может увеличиться, и поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг с помощью ПВ/МНО и корректировки дозы варфарина в соответствии с клиническими показаниями; профилактическое введение низких доз варфарина может быть назначено для поддержания проходимости центрального катетера.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способен проглатывать и удерживать лекарство для приема внутрь и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее получали системную противораковую терапию (химиотерапию с отсроченной токсичностью, обширную лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию или вакцинотерапию) в течение последних 3 недель до 1-го дня 1-го цикла; пациентам разрешается получать стандартную терапию дабрафенибом и траметинибом в начале терапии без периода вымывания до 1-го дня цикла 1; дозировка изменится на уровни дозы, определенные протоколом, в 1-й день цикла 1.
• Пациенты не должны получать предшествующую терапию ингибиторами HSP90.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты; пациенты, принимавшие исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до рандомизации
• Пациенты с активирующей мутацией RAS в анамнезе опухоли независимо от интервала от текущего исследования; тем не менее, пациенты могут иметь одновременные мутации BRAFV600 и RAS в опухоли, для лечения которых требуется протокольная терапия.
• У пациентов не должно быть клинических признаков лептоменингеальных метастазов или метастазов в головной мозг, вызывающих компрессию спинного мозга, которые являются симптоматическими, нелечеными или нестабильными в течение >= 4 недель (должны быть подтверждены визуализацией) или требуют кортикостероидов; субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимавшие кортикостероиды в течение как минимум 2 недель, могут быть зачислены с одобрения медицинского монитора Программы оценки терапии рака (CTEP); субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель.
• История известных реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу AT13387, дабрафенибу или траметинибу, или вспомогательным веществам, или диметилсульфоксиду (ДМСО)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемый диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения матери исследуемыми препаратами.
• Пациенты, о которых известно, что они являются положительными по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и получают комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.

• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, отличного от показаний для исследования в рамках данного исследования, в течение 5 лет после включения в исследование; не относится к субъектам, перенесшим успешную окончательную резекцию базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ или других видов рака in situ

  • Исключение: пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования; проспективное тестирование по УЗВ не требуется; однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС):

  • Наличие в анамнезе ОВС или РПЭД или предрасполагающих факторов к ОВС или РПЭД (например, неконтролируемая глаукома или внутриглазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет, синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
  • Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска для ОВС или RPED, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм ртутного столба (рт. ст.)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Среднее значение трех самых последних интервалов QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 460 мс.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями степени 1 [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование); субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны быть включены в исследование
  • Предшествующая установка имплантируемого дефибриллятора
  • История или идентификация при скрининговой визуализации внутрисердечных метастазов
• Отсутствие известной активной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС); пациенты с хронической или элиминированной инфекцией ВГВ и ВГС имеют право

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегацея] в качестве стимулятора аппетита)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Одновременное использование всех растительных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальму сереноа или женьшень)
  • текущий прием запрещенного препарата; пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или CYP2C8, не подходят; Также следует исключить текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 устойчивости к раку молочной железы (Bcrp1).