Onalespib, Dabrafenib i Trametynib w leczeniu pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF lub guzami litymi z przerzutami lub niemożliwymi do usunięcia chirurgicznego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie guz lity z mutacją BRAF (V600E/K) (potwierdzony molekularnie przy użyciu testu Cobas lub porównywalnego testu zatwierdzonego przez Food and Drug Administration [FDA]), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny, wcześniej otrzymywali i tolerowali BRAF lub BRAF i inhibitorem MEK (ukierunkowanym na BRAF) w pełnej dawce lub niestosowaną wcześniej terapią celowaną BRAF, w przypadku których nie istnieją standardowe środki lecznicze lub nie są one już skuteczne

  • Jeśli w laboratorium (laboratorium) certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zastosowano metodę niezatwierdzoną przez FDA, należy podać informacje o teście; (Zatwierdzone przez FDA testy mutacji BRAF V600 w czerniaku obejmują: zestaw THxID BRAF Detection Kit i test mutacji Cobas 4800 BRAF V600)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową (CT), obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarką według badania klinicznego
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia; pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę linii leczenia, w tym leczenie inhibitorem BRAF i/lub MEK
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym muszą być mniejsze lub równe stopniowi 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5 (CTCAE wersja 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) w momencie rejestracji; godnym uwagi wyjątkiem są endokrynopatie spowodowane przez inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, które są odpowiednio leczone za pomocą postępowania medycznego (np. hormonalna terapia zastępcza, leki przeciwcukrzycowe)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1200/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl (do tego poziomu pacjentom można podawać transfuzje)
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy w placówce LUB > 1,5 x górna granica normy w placówce dopuszczalna, jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w normie
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Czas protrombinowy (PT) < 1,3 x górna granica normy (GGN)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,3 x GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Potas > 3 i < 5,5 mEq/L
• Magnez > 1,2 i < 2,5 mEq
• Lewa komora >= instytucjonalna dolna granica normy (DGN) na podstawie echokardiogramu (ECHO) frakcji wyrzutowej
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (barierowa metoda kontroli urodzeń lub abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona) od 14 dni przed randomizacją przez cały okres okresie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Można zastosować dawki terapeutyczne warfaryny, ściśle monitorując PT/INR w ośrodku; ekspozycja może być zmniejszona z powodu indukcji enzymów podczas leczenia, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny w oparciu o PT/INR; w związku z tym po odstawieniu dabrafenibu ekspozycja na warfarynę może ulec zwiększeniu, dlatego należy ściśle monitorować za pomocą PT/INR i dostosować dawkę warfaryny, jeśli jest to uzasadnione klinicznie; profilaktycznie można podać małą dawkę warfaryny w celu utrzymania drożności cewnika centralnego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (chemioterapię o opóźnionej toksyczności, intensywną radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną lub szczepionkę) w ciągu ostatnich 3 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.; pacjenci mogą być na standardowym leczeniu dabrafenibem i trametynibem na początku terapii bez okresu wypłukiwania przed 1. dniem cyklu 1; dawkowanie zmieni się na poziomy dawek określone w protokole w dniu 1 cyklu 1
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorami HSP90
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze; pacjenci, którzy przyjmowali badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed randomizacją
• Pacjenci z dodatnimi nowotworami z mutacją aktywującą RAS w wywiadzie, niezależnie od odstępu czasu od bieżącego badania; jednakże pacjenci mogą mieć jednoczesne mutacje BRAFV600 i RAS w guzie, który ma być leczony terapią protokołową
• Pacjenci nie mogą mieć klinicznych objawów przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu powodujących ucisk rdzenia kręgowego, które są objawowe lub nieleczone lub niestabilne przez >= 4 tygodnie (należy to udokumentować za pomocą badań obrazowych) lub wymagają kortykosteroidów; pacjentów przyjmujących stabilną dawkę kortykosteroidów > 1 miesiąc lub pacjentów, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, można włączyć do badania za zgodą monitora medycznego programu oceny terapii raka (ang. Cancer Therapy Evaluation Program, CTEP); pacjenci muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez > 4 tygodnie
• Historia znanych natychmiastowych lub opóźnionych reakcji nadwrażliwości przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AT13387, dabrafenibu lub trametynibu lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna poważna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia matki badanymi lekami
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) i otrzymują skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, nie kwalifikują się

• Historia innego nowotworu złośliwego innego niż wskazanie do badania w ramach tego badania w ciągu 5 lat od włączenia do badania; nie dotyczy osób, które przeszły pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ lub innych nowotworów in situ

  • Wyjątek: pacjenci z guzami z mutacją RAS w wywiadzie nie kwalifikują się bez względu na odstęp czasowy od bieżącego badania; prospektywne testy RAS nie są wymagane; jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc

• Historia lub obecne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED):

  • RVO lub RPED w wywiadzie lub czynniki predysponujące do RVO lub RPED (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
  • Widoczna patologia siatkówki oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub RPED, na przykład obecność nowych baniek w tarczy nerwu wzrokowego, dowody nowych ubytków pola widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm rtęci (Hg)

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Średnia z trzech ostatnich odstępów QT skorygowana o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 460 ms
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania); osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
  • Uprzednie umieszczenie wszczepialnego defibrylatora
  • Historia lub identyfikacja w badaniach przesiewowych przerzutów do serca
• Brak znanego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); kwalifikują się pacjenci z przewlekłą lub wyleczoną infekcją HBV oraz infekcją HCV

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Jednoczesne stosowanie wszelkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)
  • Bieżące stosowanie zabronionego leku; pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, nie kwalifikują się; obecne stosowanie lub planowane trwające leczenie: preparatami ziołowymi (np. ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1) należy również wykluczyć