Onalespib, Dabrafenib och Trametinib vid behandling av patienter med BRAF-mutant melanom eller solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade, BRAF-muterade (V600E/K) solida tumörer (molekylärt bekräftade med Cobas-analys eller en jämförbar Food and Drug Administration [FDA]-godkänd analys) som är metastaserad eller icke-opererbar, ha fått och tolererat tidigare BRAF eller BRAF och MEK-hämmare (BRAF-riktad) terapi vid full dos eller inte tidigare fått BRAF-inriktad terapi, och för vilka standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Om testet vid Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium (labb) använde en icke-FDA-godkänd metod, måste information om analysen tillhandahållas; (FDA-godkända tester för BRAF V600-mutationer i melanom inkluderar: THxID BRAF Detection Kit och Cobas 4800 BRAF V600-mutationstest)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Tidigare terapi är tillåten; patienter kan ha fått valfritt antal tidigare behandlingslinjer, inklusive behandling med en BRAF- och/eller MEK-hämmare
• Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter måste vara mindre än eller lika med grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5 (CTCAE version 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) vid tidpunkten för registreringen; ett anmärkningsvärt undantag är endokrinopatier orsakade av immunkontrollpunktshämmare som behandlas på lämpligt sätt med medicinsk behandling (t. hormonbehandling, antidiabetiska medel)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 200/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl (patienter kan transfunderas till denna nivå)
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Total bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns ELLER > 1,5 x institutionell övre normalgräns tillåten om direkt bilirubin ligger inom normalområdet
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Protrombintid (PT) < 1,3 x övre normalgräns (ULN)
• International normalized ratio (INR) < 1,3 x ULN
• Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Kalium > 3 och < 5,5 mekv/l
• Magnesium > 1,2 och < 2,5 mekv
• Vänster kammare >= institutionell nedre normalgräns (LLN) av ekokardiogram (ECHO) ejektionsfraktion
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering och samtycka till att använda effektiv preventivmetod (barriärmetod för preventivmedel, eller abstinens; hormonell preventivmetod är inte tillåten) från 14 dagar före randomiseringen, under hela behandlingsperiod och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Terapeutisk nivådosering av warfarin kan användas med noggrann övervakning av PT/INR av platsen; exponeringen kan minska på grund av enzyminduktion under behandling, varför warfarindoseringen kan behöva justeras baserat på PT/INR; Följaktligen kan warfarinexponeringen öka vid utsättande av dabrafenib och därför måste noggrann övervakning via PT/INR och dosjusteringar av warfarin göras om det är kliniskt lämpligt; profylaktisk lågdos warfarin kan ges för att bibehålla den centrala kateterns öppenhet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare fått systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med fördröjd toxicitet, omfattande strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinterapi) inom de senaste 3 veckorna före dag 1 i cykel 1; patienter tillåts vara på dabrafenib och trametinib standardvård vid behandlingsstart utan uttvättningsperiod före dag 1 i cykel 1; Doseringen kommer att ändras till protokollbestämda dosnivåer på dag 1 av cykel 1
• Patienter får inte ha fått behandling med HSP90-hämmare tidigare
• Patienter som får andra undersökningsmedel; patienter som har tagit ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före randomisering
• Patienter med en historia av aktiverande RAS-mutationspositiva tumörer oavsett intervall från aktuell studie; dock kan patienter ha samtidiga BRAFV600- och RAS-mutationer i tumören som ska behandlas med protokollbehandling
• Patienter får inte ha några kliniska tecken på leptomeningeal eller hjärnmetastaser som orsakar ryggmärgskompression som är symtomatiska eller obehandlade eller inte stabila i >= 4 veckor (måste dokumenteras med bildbehandling) eller som kräver kortikosteroider; försökspersoner på en stabil dos av kortikosteroider > 1 månad eller som har varit av med kortikosteroider i minst 2 veckor kan inskrivas med godkännande av den medicinska monitorn för cancerterapiutvärderingsprogrammet (CTEP); försökspersoner måste också vara av med enzyminducerande antikonvulsiva medel i > 4 veckor
• Historik med kända omedelbara eller fördröjda överkänslighetsreaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AT13387, dabrafenib eller trametinib, eller hjälpämnen eller dimetylsulfoxid (DMSO)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv allvarlig infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad diabetes eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas innan mamman behandlas med studieläkemedlen
• Patienter som är kända för att vara humana immunbristvirus (HIV)-positiva patienter och som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade

• Historik om annan malignitet än studieindikationen under denna prövning inom 5 år efter studieregistreringen; gäller inte försökspersoner som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basal- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer, in situ bröstcancer eller andra in situ cancerformer

  • Undantag: patienter med anamnes på RAS-mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien; prospektiv RAS-testning krävs inte; men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit

• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED):

  • Historik med RVO eller RPED, eller predisponerande faktorer för RVO eller RPED (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom som hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller RPED, såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på nya synfältsdefekter och intraokulärt tryck > 21 mm kvicksilver (Hg)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Ett genomsnitt av de tre senaste QT-intervallen korrigerade för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 460 msec
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan ingå i studien); försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien
  • Tidigare placering av en implanterbar defibrillator
  • Historik av eller identifiering vid screening av intrakardiella metastaser
• Ingen känd aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV); patienter med kronisk eller rensad HBV-infektion och HCV-infektion är berättigade

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
  • Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; patienter som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A eller CYP2C8 är inte berättigade; aktuell användning av, eller avsedd pågående behandling med: naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1) bör också uteslutas