Onalespib, Dabrafenib e Trametinib nel trattamento di pazienti con melanoma BRAF-mutante o tumori solidi che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido con mutazione BRAF (V600E/K) confermato istologicamente (confermato molecolarmente utilizzando il test Cobas o un test comparabile approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]) che sia metastatico o non resecabile, abbia ricevuto e tollerato in precedenza BRAF o BRAF e terapia con inibitore MEK (mirato BRAF) a dose piena o terapia mirata BRAF non precedentemente ricevuta e per i quali le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci

  • Se il test presso il laboratorio (laboratorio) certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) ha utilizzato un metodo non approvato dalla FDA, è necessario fornire informazioni sul test; (I test approvati dalla FDA per le mutazioni BRAF V600 nel melanoma includono: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• È consentita una precedente terapia; i pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia, compreso il trattamento con un inibitore di BRAF e/o MEK
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale devono essere inferiori o uguali al grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5 (CTCAE versione 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) al momento dell'arruolamento; un'eccezione degna di nota sono le endocrinopatie causate da inibitori del checkpoint immunitario che sono opportunamente trattate con una gestione medica (ad es. terapia ormonale sostitutiva, agenti antidiabetici)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.200/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dl (i pazienti possono essere trasfusi a questo livello)
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale OPPURE > 1,5 x limite superiore istituzionale del normale consentito se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Tempo di protrombina (PT) < 1,3 x limite superiore della norma (ULN)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,3 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL O clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Potassio > 3 e < 5,5 mEq/L
• Magnesio > 1,2 e < 2,5 mEq
• Ventricolo sinistro >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) per frazione di eiezione dell'ecocardiogramma (ECHO)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita) da 14 giorni prima della randomizzazione, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Il dosaggio terapeutico del warfarin può essere utilizzato con un attento monitoraggio del PT/INR da parte del centro; l'esposizione può essere ridotta a causa dell'induzione enzimatica durante il trattamento, pertanto potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di warfarin in base al PT/INR; di conseguenza, quando si interrompe dabrafenib, l'esposizione a warfarin può essere aumentata e quindi è necessario effettuare un attento monitoraggio tramite PT/INR e aggiustamenti della dose di warfarin come clinicamente appropriato; può essere somministrato warfarin profilattico a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere centrale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) nelle ultime 3 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1; i pazienti possono assumere dabrafenib e trametinib standard di cura all'inizio della terapia senza periodo di wash-out prima del giorno 1 del ciclo 1; il dosaggio cambierà ai livelli di dose determinati dal protocollo il giorno 1 del ciclo 1
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori HSP90
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali; pazienti che hanno assunto un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima della randomizzazione
• Pazienti con anamnesi di attivazione di tumori positivi alla mutazione RAS indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso; tuttavia, i pazienti possono avere mutazioni BRAFV600 e RAS concomitanti nel tumore da trattare con la terapia del protocollo
• I pazienti non devono avere evidenza clinica di metastasi leptomeningee o cerebrali che causino compressione del midollo spinale che siano sintomatiche o non trattate o non stabili per >= 4 settimane (devono essere documentate mediante imaging) o che richiedano corticosteroidi; i soggetti con una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o che sono stati fuori dai corticosteroidi per almeno 2 settimane possono essere arruolati con l'approvazione del monitoraggio medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP); i soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per > 4 settimane
• Anamnesi di reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate note attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AT13387, dabrafenib o trametinib o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni gravi in ​​corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete non controllato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto prima che la madre venga trattata con i farmaci in studio
• I pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei

• - Storia di un altro tumore maligno diverso dall'indicazione dello studio nell'ambito di questo studio entro 5 anni dall'arruolamento nello studio; non si applica ai soggetti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ o altri tumori in situ

  • Eccezione: i pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono eleggibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso; non è richiesto il test RAS prospettico; tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite

• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED):

  • Storia di RVO o RPED, o fattori predisponenti a RVO o RPED (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o storia di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
  • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o RPED come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare > 21 mm di mercurio (Hg)

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Una media dei tre intervalli QT più recenti corretti per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 460 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (>= grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio); i soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
  • Precedente posizionamento di un defibrillatore impiantabile
  • Anamnesi o identificazione allo screening per immagini di metastasi intracardiache
• Nessuna infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV); sono ammissibili i pazienti con infezione da HBV cronica o guarita e infezione da HCV

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
  • Uso corrente di un farmaco proibito; i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2C8 non sono idonei; deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1)