Onalespib、Dabrafenib 和 Trametinib 治疗转移性或无法通过手术切除的 BRAF 突变黑色素瘤或实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的 BRAF 突变 (V600E/K) 实体瘤（使用 Cobas 检测或类似的食品和药物管理局 [FDA] 批准的检测进行分子确认），已接受并耐受先前的 BRAF 或 BRAF和 MEK 抑制剂（BRAF 靶向）全剂量治疗或以前未接受过 BRAF 靶向治疗，并且标准治疗措施不存在或不再有效

  • 如果在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室（实验室）进行的测试使用了非 FDA 批准的方法，则必须提供有关该检测的信息； （FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测包括：THxID BRAF 检测试剂盒和 Cobas 4800 BRAF V600 突变检测）
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 20 mm 或>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
• 允许事先治疗；患者可能接受过任何数量的先前治疗，包括使用 BRAF 和/或 MEK 抑制剂的治疗
• 根据不良事件通用术语标准第 5 版（CTCAE 5.0 版；美国国家癌症研究所 [NCI]，2017 年），所有先前的抗癌治疗相关毒性在入组时必须小于或等于 1 级；一个值得注意的例外是由免疫检查点抑制剂引起的内分泌病，这些内分泌病经过适当的医疗管理（例如 激素替代疗法、抗糖尿病药）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 预期寿命大于3个月
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,200/mcL
• 血红蛋白 >= 9 g/dl（患者可能输血到这个水平）
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限或 > 1.5 x 机构正常上限（如果直接胆红素在正常范围内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 凝血酶原时间 (PT) < 1.3 x 正常上限 (ULN)
• 国际标准化比值 (INR) < 1.3 x ULN
• 部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.3 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 米^2
• 钾 > 3 且 < 5.5 mEq/L
• 镁 > 1.2 且 < 2.5 mEq
• 左心室 >= 超声心动图 (ECHO) 射血分数的机构正常下限 (LLN)
• 有生育能力的女性必须在随机化前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意从随机化前 14 天起，在整个治疗期，以及最后一剂研究治疗后的 4 个月；如果女性在参与这项研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 可以使用治疗剂量的华法林，同时密切监测 PT/INR；治疗时由于酶诱导作用可能会减少暴露，因此可能需要根据 PT/INR 调整华法林剂量；因此，当停用达拉非尼时，华法林暴露可能会增加，因此必须通过 PT/INR 密切监测，并且必须根据临床情况适当调整华法林剂量；可以给予预防性低剂量华法林以维持中心导管通畅
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术

排除标准：

• 在第 1 周期第 1 天之前的最后 3 周内接受过全身抗癌治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法或疫苗疗法）的患者；允许患者在治疗开始时接受 dabrafenib 和 trametinib 标准护理，在第 1 周期第 1 天之前没有洗脱期；剂量将在第 1 周期的第 1 天更改为协议确定的剂量水平
• 患者之前不得接受过 HSP90 抑制剂治疗
• 正在接受任何其他研究药物的患者；在随机分组前 28 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内服用研究药物的患者，以较短者为准
• 具有激活 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者，与当前研究的时间间隔无关；然而，患者可能在接受方案治疗的肿瘤中同时存在 BRAFV600 和 RAS 突变
• 患者必须没有导致脊髓压迫的软脑膜或脑转移的临床证据，这些证据是有症状的或未经治疗或不稳定> = 4 周（必须通过影像学记录）或需要皮质类固醇；服用稳定剂量皮质类固醇 > 1 个月或停用皮质类固醇至少 2 周的受试者可以在癌症治疗评估计划 (CTEP) 医学监测员的批准下入组；受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 > 4 周
• 与 AT13387、达拉菲尼或曲美替尼或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 具有相似化学或生物成分的化合物有关的已知速发型或迟发型超敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性严重感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的糖尿病或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外；在母亲接受研究药物治疗之前，应停止母乳喂养
• 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且接受抗逆转录病毒联合治疗的患者不符合资格

• 在研究入组后 5 年内有除本试验研究适应症以外的另一种恶性肿瘤病史；不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、原位乳腺癌或其他原位癌的受试者

  • 例外：有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者不符合条件，无论与当前研究的时间间隔如何；不需要前瞻性 RAS 测试；但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格
• 间质性肺病或肺炎病史

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 的历史或当前证据/风险：

  • RVO 或 RPED 病史，或 RVO 或 RPED 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征史）
  • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 RPED 的危险因素，例如新的视盘杯状病变的证据、新的视野缺损的证据和眼压 > 21 毫米汞柱 (Hg)

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 使用 Bazett 公式 QTcB >= 460 毫秒校正心率的三个最近 QT 间期的平均值
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：随机化前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）
  • 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）；中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究
  • 预先放置植入式除颤器
  • 心内转移的影像学筛查史或鉴定
• 没有已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 活动性感染；慢性或清除 HBV 感染和 HCV 感染的患者符合条件

• 当前使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在首次研究治疗之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
  • 当前使用违禁药物；接受任何 CYP3A 或 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格；目前正在使用或打算持续治疗：草药（例如，圣约翰草），或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外