Onalespib, dabrafenib y trametinib en el tratamiento de pacientes con melanoma con mutación BRAF o tumores sólidos metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor sólido con mutación BRAF (V600E/K) confirmado histológicamente (confirmado molecularmente mediante el ensayo Cobas o un ensayo comparable aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]) que sea metastásico o no resecable, haber recibido y tolerado BRAF o BRAF previo. y terapia con inhibidores de MEK (dirigida a BRAF) a dosis completa o que no haya recibido previamente terapia dirigida a BRAF, y para las cuales no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas

  • Si la prueba en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) utilizó un método no aprobado por la FDA, se debe proporcionar información sobre el ensayo; (Las pruebas aprobadas por la FDA para mutaciones BRAF V600 en melanoma incluyen: THxID BRAF Detection Kit y Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Se permite terapia previa; los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia anteriores, incluido el tratamiento con un inhibidor de BRAF y/o MEK
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer deben ser menores o iguales al grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5 (CTCAE versión 5.0; Instituto Nacional del Cáncer [NCI], 2017) en el momento de la inscripción; una excepción notable son las endocrinopatías causadas por inhibidores de puntos de control inmunitarios que se tratan adecuadamente con manejo médico (p. terapia de reemplazo hormonal, agentes antidiabéticos)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1200/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones hasta este nivel)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad O > 1,5 x límite superior institucional de la normalidad permitido si la bilirrubina directa está dentro del rango normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Tiempo de protrombina (PT) < 1,3 x límite superior normal (LSN)
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,3 x ULN
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
• Potasio > 3 y < 5,5 mEq/L
• Magnesio > 1,2 y < 2,5 mEq
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo (método anticonceptivo de barrera o abstinencia; no se permite la anticoncepción hormonal) desde 14 días antes de la aleatorización, durante todo el período de tratamiento, y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• La dosificación de nivel terapéutico de warfarina se puede utilizar con una estrecha vigilancia del PT/INR en el sitio; la exposición puede disminuir debido a la inducción enzimática durante el tratamiento, por lo que es posible que sea necesario ajustar la dosis de warfarina en función del PT/INR; en consecuencia, al suspender dabrafenib, la exposición a la warfarina puede aumentar y, por lo tanto, se debe realizar una estrecha monitorización a través del PT/INR y los ajustes de la dosis de warfarina según corresponda desde el punto de vista clínico; se puede administrar warfarina profiláctica en dosis bajas para mantener la permeabilidad del catéter central
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capaz de tragar y retener la medicación oral, y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que recibieron terapia anticancerosa sistémica previa (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) dentro de las últimas 3 semanas antes del día 1 del ciclo 1; se permite que los pacientes reciban tratamiento estándar de dabrafenib y trametinib al comienzo de la terapia sin período de lavado antes del día 1 del ciclo 1; la dosificación cambiará a los niveles de dosis determinados por el protocolo el día 1 del ciclo 1
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de HSP90
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación; pacientes que han tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes de la aleatorización
• Pacientes con antecedentes de tumores positivos para la mutación RAS activadora independientemente del intervalo del estudio actual; sin embargo, los pacientes pueden tener mutaciones simultáneas de BRAFV600 y RAS en el tumor para ser tratados con la terapia del protocolo
• Los pacientes no deben tener evidencia clínica de metástasis cerebrales o leptomeníngeas que causen compresión de la médula espinal que sean sintomáticas o no tratadas o no estables durante >= 4 semanas (deben documentarse mediante imágenes) o que requieran corticosteroides; los sujetos con una dosis estable de corticosteroides > 1 mes o que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP); los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas
• Antecedentes de reacciones conocidas de hipersensibilidad inmediata o retardada atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AT13387, dabrafenib o trametinib, o excipientes o al dimetilsulfóxido (DMSO)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse antes de que la madre sea tratada con los medicamentos del estudio
• Los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que reciben una terapia antirretroviral combinada no son elegibles

• Antecedentes de otra neoplasia maligna distinta de la indicación del estudio en este ensayo dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio; no se aplica a sujetos que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ u otros cánceres in situ

  • Excepción: los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual; no se requieren pruebas prospectivas de RAS; sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis

• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED):

  • Antecedentes de OVR o RPED, o factores predisponentes a OVR o RPED (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
  • Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o DEPR, como evidencia de una nueva copa del disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual y presión intraocular > 21 mm de mercurio (Hg)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Un promedio de los tres intervalos QT más recientes corregidos para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett QTcB >= 460 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Morfología de la válvula cardíaca anormal (>= grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio); los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio
  • Colocación previa de un desfibrilador implantable
  • Antecedentes o identificación en las imágenes de detección de metástasis intracardíacas
• Ninguna infección activa conocida con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); los pacientes con infección por VHB crónica o curada e infección por VHC son elegibles

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: se permite megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
  • Uso actual de un medicamento prohibido; los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A o CYP2C8 no son elegibles; También debe excluirse el uso actual o el tratamiento continuo previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1).