Onalespib, Dabrafenib e Trametinib no Tratamento de Pacientes com Melanoma Mutante BRAF ou Tumores Sólidos que São Metastáticos ou Não Podem Ser Removidos por Cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor sólido mutante BRAF (V600E/K) confirmado histologicamente (confirmado molecularmente usando o ensaio Cobas ou um ensaio comparável aprovado pela Food and Drug Administration [FDA]) que seja metastático ou irressecável, tenham recebido e tolerado BRAF ou BRAF prévios e terapia com inibidor de MEK (BRAF direcionado) em dose total ou terapia não alvo de BRAF previamente recebida e para a qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Se o teste no laboratório (laboratório) certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) usou um método não aprovado pela FDA, as informações sobre o ensaio devem ser fornecidas; (Os testes aprovados pela FDA para mutações BRAF V600 em melanoma incluem: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• A terapia prévia é permitida; os pacientes podem ter recebido qualquer número de linhas de terapia anteriores, incluindo tratamento com um inibidor de BRAF e/ou MEK
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer devem ser menores ou iguais ao grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5 (CTCAE versão 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) no momento da inscrição; uma exceção notável são as endocrinopatias causadas por inibidores do checkpoint imunológico que são adequadamente tratados com tratamento médico (p. terapia de reposição hormonal, agentes antidiabéticos)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.200/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dl (os pacientes podem ser transfundidos até este nível)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal institucional OU > 1,5 x limite superior do normal permitido se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Tempo de protrombina (PT) < 1,3 x limite superior do normal (LSN)
• Razão normalizada internacional (INR) < 1,3 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) <1,3 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Potássio > 3 e < 5,5 mEq/L
• Magnésio > 1,2 e < 2,5 mEq
• Ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) pela fração de ejeção do ecocardiograma (ECO)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 14 dias antes da randomização e concordar em usar contracepção eficaz (método de controle de natalidade de barreira ou abstinência; contracepção hormonal não é permitida) desde 14 dias antes da randomização, durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• A dosagem de nível terapêutico de varfarina pode ser usada com monitoramento rigoroso de PT/INR pelo local; a exposição pode ser diminuída devido à indução enzimática durante o tratamento, portanto, a dosagem de varfarina pode precisar ser ajustada com base em PT/INR; conseqüentemente, ao descontinuar dabrafenibe, a exposição à varfarina pode ser aumentada e, portanto, monitoramento rigoroso via TP/INR e ajustes de dose de varfarina devem ser feitos conforme clinicamente apropriado; Pode-se administrar varfarina profilática em baixa dose para manter a desobstrução do cateter central
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capaz de engolir e reter a medicação oral e não deve apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia anticancerígena sistêmica anterior (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou terapia de vacina) nas últimas 3 semanas antes do dia 1 do ciclo 1; os pacientes podem receber tratamento padrão de dabrafenibe e trametinibe no início da terapia sem período de wash-out antes do dia 1 do ciclo 1; a dosagem mudará para os níveis de dose determinados pelo protocolo no dia 1 do ciclo 1
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com inibidor de HSP90
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental; pacientes que tomaram um medicamento experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo 14 dias), o que for menor, antes da randomização
• Pacientes com história de ativação de tumores RAS positivos, independentemente do intervalo do estudo atual; no entanto, os pacientes podem ter mutações BRAFV600 e RAS concomitantes no tumor a ser tratado com terapia de protocolo
• Os pacientes não devem ter evidência clínica de metástase leptomeníngea ou cerebral causando compressão da medula espinhal que sejam sintomáticos ou não tratados ou não estáveis ​​por >= 4 semanas (deve ser documentado por imagem) ou que necessitem de corticosteroides; indivíduos em dose estável de corticosteróides > 1 mês ou que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP); os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas
• História de reações conhecidas de hipersensibilidade imediata ou tardia atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a AT13387, dabrafenibe ou trametinibe, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção grave contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada antes que a mãe seja tratada com os medicamentos do estudo
• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis

• História de outra malignidade diferente da indicação do estudo neste estudo dentro de 5 anos da inscrição no estudo; não se aplica a indivíduos submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de bexiga superficial, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ ou outros cânceres in situ

  • Exceção: pacientes com história de tumores positivos para mutação RAS não são elegíveis independentemente do intervalo do estudo atual; o teste prospectivo de RAS não é necessário; no entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED):

  • História de RVO ou RPED, ou fatores predisponentes para RVO ou RPED (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou RPED, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mm de mercúrio (Hg)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Uma média dos três intervalos QT mais recentes corrigidos para a frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 460 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo); indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo
  • Colocação prévia de um desfibrilador implantável
  • Histórico ou identificação em exames de imagem de metástases intracardíacas
• Nenhuma infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV); pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e infecção por HCV são elegíveis

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
  • Uso atual de medicamento proibido; pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8 são inelegíveis; uso atual de, ou tratamento contínuo pretendido com: remédios fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), ou fortes inibidores ou indutores de glicoproteína P (Pgp) ou proteína de resistência ao câncer de mama 1 (Bcrp1) também deve ser excluído