Onalespib, dabrafenib a trametinib při léčbě pacientů s BRAF-mutantním melanomem nebo solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený solidní nádor s mutantem BRAF (V600E/K) (molekulárně potvrzený pomocí testu Cobas nebo srovnatelného testu schváleného FDA [FDA]), který je metastatický nebo neresekovatelný, podstoupili a tolerovali předchozí BRAF nebo BRAF a léčba inhibitorem MEK (cílená na BRAF) v plné dávce nebo nebyla předtím léčena cílenou léčbou BRAF a pro kterou neexistují standardní léčebná opatření nebo již nejsou účinná

  • Pokud test v certifikované laboratoři (laboratoř) Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) použil metodu neschválenou FDA, musí být poskytnuty informace o testu; (FDA schválené testy na mutace BRAF V600 u melanomu zahrnují: THxID BRAF Detection Kit a Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvných měřítek při klinickém vyšetření
• Předchozí terapie je povolena; pacienti mohli dostávat jakýkoli počet předchozích linií terapie, včetně léčby inhibitorem BRAF a/nebo MEK
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou musí být v době zápisu nižší nebo rovné 1. stupni podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5 (CTCAE verze 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017); Pozoruhodnou výjimkou jsou endokrinopatie způsobené inhibitory imunitního kontrolního bodu, které jsou vhodně léčeny lékařskou kontrolou (např. hormonální substituční léčba, antidiabetika)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1200/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl (pacientům lze podat transfuzi do této hladiny)
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu NEBO > 1,5 x ústavní horní hranice normálu povolen, pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Protrombinový čas (PT) < 1,3 x horní hranice normálu (ULN)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,3 x ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,3 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Draslík > 3 a < 5,5 mEq/l
• Hořčík > 1,2 a < 2,5 mEq
• Levá komora >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) ejekční frakce
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence; hormonální antikoncepce není povolena) od 14 dnů před randomizací po celou dobu období léčby a 4 měsíce po poslední dávce studované léčby; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Terapeutické dávkování warfarinu lze použít s pečlivým monitorováním PT/INR na místě; expozice může být při léčbě snížena v důsledku indukce enzymů, takže může být nutné upravit dávkování warfarinu na základě PT/INR; v důsledku toho při vysazení dabrafenibu může být expozice warfarinu zvýšena, a proto je třeba provést pečlivé sledování pomocí PT/INR a upravit dávku warfarinu, jak je to klinicky vhodné; profylakticky lze podat nízké dávky warfarinu k udržení průchodnosti centrálního katétru
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu (chemoterapii se zpožděnou toxicitou, extenzivní radiační terapii, imunoterapii, biologickou léčbu nebo léčbu vakcínou) během posledních 3 týdnů před dnem 1 1. cyklu; pacientům je povolena standardní léčba dabrafenibem a trametinibem na začátku léčby bez vymývacího období před 1. dnem 1. cyklu; dávkování se změní na úrovně dávek stanovené protokolem v den 1 cyklu 1
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni inhibitorem HSP90
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky; pacienti, kteří před randomizací užívali hodnocený lék během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší
• Pacienti s anamnézou aktivujících nádorů s pozitivní mutací RAS bez ohledu na interval od aktuální studie; pacienti však mohou mít souběžné mutace BRAFV600 a RAS v nádoru, který má být léčen protokolovou terapií
• Pacienti nesmějí mít žádné klinické známky leptomeningeálních nebo mozkových metastáz způsobujících kompresi míchy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu >= 4 týdnů (musí být dokumentováno zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy; jedinci na stabilní dávce kortikosteroidů > 1 měsíc nebo kteří byli bez kortikosteroidů po dobu alespoň 2 týdnů mohou být zařazeni se souhlasem lékařského monitoru Programu hodnocení rakoviny (CTEP); subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy po dobu > 4 týdnů
• Historie známých okamžitých nebo opožděných hypersenzitivních reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AT13387, dabrafenib nebo trametinib nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní závažné infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaný diabetes nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno předtím, než je matka léčena studovanými léky
• Pacienti, o nichž je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a užívají kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou způsobilí

• Anamnéza jiné malignity jiné než indikace studie v rámci této studie do 5 let od zařazení do studie; se nevztahuje na subjekty, které podstoupily úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku, in situ karcinomu prsu nebo jiného in situ karcinomu

  • Výjimka: pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie; prospektivní testování RAS není vyžadováno; pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze

• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED):

  • Anamnéza RVO nebo RPED nebo predisponující faktory k RVO nebo RPED (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo syndromy hyperkoagulace v anamnéze)
  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo RPED, jako je důkaz nového baňkování optického disku, důkaz nových defektů zorného pole a nitrooční tlak > 21 mm rtuti (Hg)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Průměr ze tří posledních QT intervalů upravených pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 460 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]); jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
  • Před umístěním implantabilního defibrilátoru
  • Anamnéza nebo identifikace na screeningovém zobrazení intrakardiálních metastáz
• Žádná známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a infekcí HCV

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
  • Současné užívání zakázaných léků; pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2C8, nejsou způsobilí; současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba: bylinnými přípravky (např. třezalkou tečkovanou) nebo silnými inhibitory nebo induktory glykoproteinu P (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1)