Onalespib, Dabrafenib en Trametinib bij de behandeling van patiënten met BRAF-mutant melanoom of solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde, BRAF-gemuteerde (V600E/K) solide tumor hebben (moleculair bevestigd met behulp van Cobas-assay of een vergelijkbare door de Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde assay) die metastatisch of inoperabel is, die eerder BRAF of BRAF hebben gekregen en getolereerd en MEK-remmer (BRAF-gerichte) therapie met volledige dosis of niet eerder ontvangen BRAF-gerichte therapie, en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Als de test in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium (laboratorium) een niet door de FDA goedgekeurde methode heeft gebruikt, moet er informatie over de test worden verstrekt; (Door de FDA goedgekeurde tests voor BRAF V600-mutaties bij melanoom omvatten: THxID BRAF-detectiekit en Cobas 4800 BRAF V600-mutatietest)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Voorafgaande therapie is toegestaan; patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere therapielijnen hebben gekregen, inclusief behandeling met een BRAF- en/of MEK-remmer
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten moeten op het moment van inschrijving kleiner zijn dan of gelijk zijn aan graad 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5 (CTCAE versie 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017); een opmerkelijke uitzondering zijn endocrinopathieën veroorzaakt door immuuncontrolepuntremmers die adequaat worden behandeld met medische behandeling (bijv. hormoonsubstitutietherapie, antidiabetica)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.200/mcl
• Hemoglobine >= 9 g/dl (patiënten kunnen tot dit niveau worden getransfundeerd)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als direct bilirubine binnen normaal bereik ligt
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Protrombinetijd (PT) < 1,3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,3 x ULN
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,3 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Kalium > 3 en < 5,5 mEq/L
• Magnesium > 1,2 en < 2,5 mEq
• Linkerventrikel>= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) ejectiefractie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moeten ermee instemmen om vanaf 14 dagen voorafgaand aan randomisatie effectieve anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie of onthouding; hormonale anticonceptie is niet toegestaan). behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiebehandeling; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Dosering op therapeutisch niveau van warfarine kan worden gebruikt met nauwlettende controle van PT/INR door de locatie; de blootstelling kan verminderd zijn als gevolg van enzyminductie tijdens de behandeling, dus de dosering van warfarine moet mogelijk worden aangepast op basis van PT/INR; dientengevolge kan de blootstelling aan warfarine verhoogd zijn bij het stoppen met dabrafenib en daarom moet nauwlettend worden gecontroleerd via PT/INR en moeten dosisaanpassingen van warfarine worden uitgevoerd zoals klinisch aangewezen; profylactische lage dosis warfarine kan worden gegeven om de doorgankelijkheid van de centrale katheter te behouden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden, en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerdere systemische antikankertherapie (chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie of vaccintherapie) hebben gekregen in de laatste 3 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1; patiënten mogen dabrafenib en trametinib standaardbehandeling krijgen bij aanvang van de therapie zonder wash-outperiode voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1; de dosering zal op dag 1 van cyclus 1 veranderen naar de in het protocol vastgestelde dosisniveaus
• Patiënten mogen niet eerder met HSP90-remmers zijn behandeld
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen; patiënten die een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), welke korter is, voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van het activeren van RAS-mutatiepositieve tumoren, ongeacht het interval van het huidige onderzoek; patiënten kunnen echter tegelijkertijd BRAFV600- en RAS-mutaties in de tumor hebben die behandeld moeten worden met protocoltherapie
• Patiënten mogen geen klinisch bewijs hebben van leptomeningeale of hersenmetastasen die compressie van het ruggenmerg veroorzaken die symptomatisch of onbehandeld zijn of niet stabiel zijn gedurende >= 4 weken (moet worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming) of die corticosteroïden nodig hebben; proefpersonen die > 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of die gedurende ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer gebruiken, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); proefpersonen moeten ook gedurende > 4 weken geen enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken
• Geschiedenis van bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AT13387, dabrafenib of trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve ernstige infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde diabetes of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt voordat de moeder wordt behandeld met de onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten zijn en antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking

• Geschiedenis van een andere maligniteit anders dan de studie-indicatie in het kader van deze studie binnen 5 jaar na inschrijving voor de studie; is niet van toepassing op proefpersonen die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker, in situ borstkanker of andere in situ kankers

  • Uitzondering: patiënten met een voorgeschiedenis van RAS-mutatiepositieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie; prospectieve RAS-testen zijn niet vereist; als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis

• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED):

  • Voorgeschiedenis van RVO of RPED, of predisponerende factoren voor RVO of RPED (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus, of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of RPED, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mm kwik (Hg)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Een gemiddelde van de drie meest recente QT-intervallen gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 460 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in onderzoek); proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet worden opgenomen in de studie
  • Voorafgaande plaatsing van een implanteerbare defibrillator
  • Geschiedenis van of identificatie bij screening beeldvorming van intracardiale metastasen
• Geen bekende actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV); patiënten met chronische of verdwenen HBV-infectie en HCV-infectie komen in aanmerking

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)
  • Actueel gebruik van een verboden medicijn; patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A of CYP2C8 zijn, komen niet in aanmerking; huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenpreparaten (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten