Onalespib, Dabrafenib und Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom oder soliden Tumoren, die metastasiert sind oder nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten soliden Tumor mit BRAF-Mutation (V600E/K) haben (molekular bestätigt mit dem Cobas-Assay oder einem vergleichbaren, von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassenen Assay), der metastasiert oder nicht resezierbar ist, und zuvor BRAF oder BRAF erhalten und vertragen haben und MEK-Hemmer (gezielte BRAF-Therapie) mit voller Dosis oder zuvor keine gezielte BRAF-Therapie erhalten haben und für die es keine kurativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Wenn der Test in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor (Labor) eine nicht von der FDA zugelassene Methode verwendet, müssen Informationen über den Assay bereitgestellt werden; (Zu den von der FDA zugelassenen Tests für BRAF-V600-Mutationen bei Melanomen gehören: THxID BRAF Detection Kit und Cobas 4800 BRAF V600-Mutationstest)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Eine vorherige Therapie ist erlaubt; Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien erhalten haben, einschließlich einer Behandlung mit einem BRAF- und/oder MEK-Inhibitor
• Alle früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung müssen zum Zeitpunkt der Registrierung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 (CTCAE Version 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) kleiner oder gleich Grad 1 sein; Eine bemerkenswerte Ausnahme sind Endokrinopathien, die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren verursacht werden und angemessen medikamentös behandelt werden (z. Hormonersatztherapie, Antidiabetika)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.200/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl (Patienten können auf diesen Wert transfundiert werden)
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts zulässig, wenn direktes Bilirubin im normalen Bereich liegt
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Prothrombinzeit (PT) < 1,3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• International normalisierte Ratio (INR) < 1,3 x ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Kalium > 3 und < 5,5 mEq/l
• Magnesium > 1,2 und < 2,5 mEq
• Linksventrikuläre >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) Ejektionsfraktion
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, ab 14 Tagen vor der Randomisierung eine wirksame Verhütungsmethode (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Verhütung ist nicht erlaubt) anzuwenden Behandlungszeitraum und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Die Dosierung von Warfarin auf therapeutischer Ebene kann unter engmaschiger Überwachung der PT/INR durch den Standort erfolgen; die Exposition kann aufgrund der Enzyminduktion während der Behandlung verringert sein, daher muss die Warfarin-Dosierung möglicherweise basierend auf PT/INR angepasst werden; infolgedessen kann die Warfarin-Exposition beim Absetzen von Dabrafenib erhöht sein und daher muss eine engmaschige Überwachung mittels PT/INR erfolgen, und es müssen Anpassungen der Warfarin-Dosis vorgenommen werden, wenn dies klinisch angemessen ist; Prophylaktisch kann niedrig dosiertes Warfarin verabreicht werden, um die Durchgängigkeit des Zentralkatheters aufrechtzuerhalten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb der letzten 3 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) erhalten haben; Patienten dürfen zu Beginn der Therapie ohne Auswaschphase vor Tag 1 von Zyklus 1 mit Dabrafenib und Trametinib als Standardtherapie behandelt werden; Die Dosierung ändert sich am Tag 1 von Zyklus 1 auf die im Protokoll festgelegten Dosierungen
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit HSP90-Inhibitoren erhalten haben
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten; Patienten, die ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Randomisierung eingenommen haben
• Patienten mit aktivierenden RAS-Mutations-positiven Tumoren in der Vorgeschichte, unabhängig vom Abstand zur aktuellen Studie; Patienten können jedoch gleichzeitig BRAFV600- und RAS-Mutationen im Tumor aufweisen, die mit einer Protokolltherapie behandelt werden sollen
• Patienten dürfen keine klinischen Anzeichen von leptomeningealen Metastasen oder Hirnmetastasen haben, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch oder unbehandelt oder für >= 4 Wochen nicht stabil sind (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder Kortikosteroide benötigen; Patienten, die eine stabile Dosis von Kortikosteroiden > 1 Monat erhalten oder die Kortikosteroide seit mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können mit Genehmigung des medizinischen Monitors des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aufgenommen werden; Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen
• Vorgeschichte bekannter sofortiger oder verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AT13387, Dabrafenib oder Trametinib oder Hilfsstoffen oder Dimethylsulfoxid (DMSO) zugeschrieben werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive schwere Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, bevor die Mutter mit den Studienmedikamenten behandelt wird
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen

• Vorgeschichte einer anderen Malignität als der Studienindikation in dieser Studie innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschreibung; gilt nicht für Probanden, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms, eines In-situ-Brustkrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben

  • Ausnahme: Patienten mit RAS-Mutations-positiven Tumoren in der Vorgeschichte sind nicht geeignet, unabhängig vom Abstand von der aktuellen Studie; prospektive RAS-Tests sind nicht erforderlich; Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis

• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED):

  • Vorgeschichte von RVO oder RPED oder prädisponierende Faktoren für RVO oder RPED (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen)
  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder RPED angesehen wird, wie z. B. Anzeichen einer neuen Papillenschröpfen, Anzeichen neuer Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mm Quecksilbersäule (Hg)

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • Ein Durchschnitt der drei letzten QT-Intervalle, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 460 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind geeignet)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden); Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Vorherige Platzierung eines implantierbaren Defibrillators
  • Anamnese oder Identifizierung bei Screening-Bildgebung von intrakardialen Metastasen
• Keine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV-Infektion und HCV-Infektion sind geeignet

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Die folgenden Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).
  • Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2C8 sind, sind nicht geeignet; Die aktuelle Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebsresistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden