Onalespibi, dabrafenibi ja trametinibi hoidettaessa potilaita, joilla on BRAF-mutanttimelanooma tai kiinteitä kasvaimia, jotka ovat metastaattisia tai joita ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu kiinteä BRAF-mutantti (V600E/K) kiinteä kasvain (molekulaarisesti vahvistettu Cobas-määrityksellä tai vastaavalla Food and Drug Administrationin [FDA]:n hyväksymällä määrityksellä), joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa, ja he ovat saaneet ja sietäneet aiempaa BRAF- tai BRAF-hoitoa ja MEK-inhibiittori (BRAF-inhibiittori) täydellä annoksella tai ei aiemmin saanut BRAF-kohdennettua hoitoa ja joille ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä

  • Jos Clinical Laboratory Improvement Actin (CLIA) sertifioidussa laboratoriossa (laboratoriossa) suoritetussa testissä käytettiin ei-FDA:n hyväksymää menetelmää, tiedot määrityksestä on annettava. (FDA:n hyväksymät testit BRAF V600 -mutaatioille melanoomassa ovat: THxID BRAF Detection Kit ja Cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotesti)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan
• Aikaisempi hoito on sallittua; potilaat ovat saattaneet saada mitä tahansa aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien hoito BRAF- ja/tai MEK-estäjillä
• Kaikkien aiempien syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava alle tai yhtä suuria kuin 1. Haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 5 (CTCAE-versio 5.0; National Cancer Institute [NCI], 2017) mukaan ilmoittautumishetkellä; Huomattava poikkeus ovat immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien aiheuttamat endokrinopatiat, joita hoidetaan asianmukaisesti lääketieteellisesti (esim. hormonikorvaushoito, diabeteslääkkeet)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1200/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (potilaat voidaan siirtää tälle tasolle)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja TAI > 1,5 x normaalin laitoksen yläraja sallittu, jos suora bilirubiini on normaalialueella
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja
• Protrombiiniaika (PT) < 1,3 x normaalin yläraja (ULN)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,3 x ULN
• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,3 x ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Kalium > 3 ja < 5,5 mekv/l
• Magnesiumia > 1,2 ja < 2,5 mekv
• Vasen kammio >= normaalin laitoksen alaraja (LLN) kaikukardiogrammin (ECHO) ejektiofraktion perusteella
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 vuorokauden kuluessa ennen satunnaistamista ja heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä (ehkäisymenetelmä tai raittius; hormonaalinen ehkäisy ei ole sallittu) 14 päivää ennen satunnaistamista koko ajan. hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Varfariinin terapeuttista annostusta voidaan käyttää tarkkailla PT/INR-arvoa paikan päällä; altistus voi pienentyä entsyymi-induktion vuoksi hoidon aikana, joten varfariinin annostusta saatetaan joutua säätämään PT/INR:n perusteella; näin ollen dabrafenibihoitoa lopetettaessa varfariinialtistus voi lisääntyä, minkä vuoksi tarkkaa seurantaa PT/INR:n avulla ja varfariiniannosta on muutettava kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla. Ennalta ehkäisevästi pieniannoksinen varfariini voidaan antaa keskuskatetrin avoimuuden ylläpitämiseksi
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä sillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa (kemoterapiaa viivästyneen toksisuuden kanssa, laajaa sädehoitoa, immunoterapiaa, biologista hoitoa tai rokotehoitoa) viimeisen kolmen viikon aikana ennen syklin 1 päivää; potilaat voivat saada dabrafenibi- ja trametinibi-standardin mukaista hoitoa hoidon alussa ilman poistumisjaksoa ennen syklin 1 päivää 1; annostus muuttuu protokollan mukaisiksi annostasoiksi syklin 1 ensimmäisenä päivänä
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet HSP90-estäjähoitoa
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita; potilaat, jotka ovat ottaneet tutkimuslääkettä 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 päivän) sisällä ennen satunnaistamista sen mukaan kumpi on lyhyempi
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut aktivoivia RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia riippumatta aikavälistä nykyiseen tutkimukseen; potilailla voi kuitenkin olla samanaikaisia ​​BRAFV600- ja RAS-mutaatioita kasvaimessa, jota hoidetaan protokollahoidolla
• Potilailla ei saa olla kliinistä näyttöä leptomeningeaalisista tai aivometastaaseista, jotka aiheuttavat selkäytimen kompression ja jotka ovat oireellisia tai hoitamattomia tai jotka eivät ole stabiileja yli 4 viikkoon (täytyy dokumentoida kuvantamisella) tai jotka vaativat kortikosteroideja; potilaat, joilla on vakaa kortikosteroidiannos > 1 kuukausi tai jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 2 viikkoa, voidaan ottaa mukaan Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -lääkärin monitorin hyväksynnällä; koehenkilöiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä yli 4 viikon ajan
• Tunnetut välittömät tai viivästyneet yliherkkyysreaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AT13387, dabrafenibi tai trametinibi, tai apuaineista tai dimetyylisulfoksidista (DMSO)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen vakava infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon diabetes tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa ennen kuin äitiä hoidetaan tutkimuslääkkeillä
• Potilaat, joiden tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia

• Anamneesissa jokin muu pahanlaatuinen kasvain kuin tässä tutkimuksessa tarkoitettu indikaatio 5 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta; ei koske koehenkilöitä, joille on tehty ihon tyvi- tai levyepiteelisyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän, in situ rintasyövän tai muiden in situ syöpien lopullinen resektio

  • Poikkeus: potilaat, joilla on ollut RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia riippumatta nykyisen tutkimuksen aikavälistä; tulevaa RAS-testausta ei vaadita; Jos aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat kuitenkin tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus

• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisen (RPED) historia tai nykyinen näyttö/riski:

  • Aiempi RVO tai RPED tai altistavat tekijät RVO:lle tai RPED:lle (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymät)
  • Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai RPED:n riskitekijänä, kuten todisteita uudesta optisen levyn kuppautumisesta, todisteita uusista näkökenttävioista ja silmänsisäinen paine > 21 mm elohopeaa (Hg)

• Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Kolmen viimeisimmän QT-ajan keskiarvo, joka on korjattu sykkeellä Bazettin kaavalla QTcB >= 460 ms.
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Epänormaali sydänläpän morfologia (>= aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]); koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksennus, ei pitäisi ottaa mukaan tutkimukseen
  • Implantoitavan defibrillaattorin asennus etukäteen
  • Sydämensisäisten etäpesäkkeiden historia tai tunnistaminen seulontakuvauksessa
• Ei tunnettua aktiivista hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttamaa infektiota; potilaat, joilla on krooninen tai parantunut HBV-infektio ja HCV-infektio, ovat kelvollisia

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, sahapalmetto tai ginseng)
  • Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n tai CYP2C8:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia; nykyinen käyttö tai aiottu jatkuva hoito: yrttilääkkeillä (esim. mäkikuismalla) tai P-glykoproteiinin (Pgp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin 1:n (Bcrp1) voimakkailla estäjillä tai indusoijilla on myös suljettava pois