結腸直腸癌を治療するための PF-03446962 によるレゴラフェニブの安全性試験 (REGAL-1)

包含基準:

1. -組織学的および/または細胞学的に確認され、X線写真で評価可能な難治性の転移性結腸直腸腺癌で、レゴラフェニブが治療選択肢と見なされる。
2. 疾患は、RECIST 1.1 基準によって測定可能でなければなりません (付録 1 を参照)。
3. 年齢は18歳以上。
4. ECOG 0 または 1。
5. 少なくとも3か月の平均余命。

6. 以下によって示される適切な骨髄機能：

   1. ANC≧1.5×109
   2. 血小板≧100×109/L
   3. ヘモグロビン≧9g/dL;エリスロポエチンと輸血のサポートは、治療が 8 週間ごとを超えて必要とされない場合に許可されます。 ヘモグロビンは、ヘモグロビンレベルを維持するために、輸血なしで試験薬の1日目の少なくとも2週間前に9 g / dL以上で安定している必要があります。

7. 以下によって示される適切な肝機能：

   1. 血清ビリルビン≤1.5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1.5x ULN
   3. -ALTおよびAST ≤ 2.5x ULN
8. 適切な腎機能:Cockroft Gault または 24 時間尿によるクレアチニンクリアランス (推定値) ≥ 50 cc/分 (付録 6 を参照)。
9. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の1日目から7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。男性と女性の両方が2つの避妊方法を使用することに同意する必要があります。そのうちの1つは、研究中および最後の研究薬物投与後6か月間バリア法です。
10. 署名されたインフォームドコンセント。
11. アーカイブされた腫瘍サンプルの存在 (サイズ要件なし)。

除外基準:

1. -疾患の進行を伴う以前のレゴラフェニブの使用（拡張コホートのみ）。
2. 120mg/日のレゴラフェニブに耐えられなかった以前の失敗。
3. -現在抗がん治療を受けている、または治験薬の1日目から28日以内に抗がん治療を受けた患者（治験薬、化学療法、放射線療法、抗体ベースの治療などを含む）

4. 以下の患者：

   1. -治験薬の1日目から4週間以内に大手術または重大な外傷を受けたことがある、
   2. 大手術（全身麻酔が必要と定義）の副作用から回復していない、または
   3. -研究の過程で大手術が必要になると予想されます。
5. -レゴラフェニブおよび/または構造化合物、生物学的薬剤、または製剤（ソラフェニブなど）に対して過敏反応を示した患者。
6. -以前の抗VEGF療法に関連するグレード3〜4のAE。 容易に管理されたグレード 3 の高血圧は許可されます。
7. -ヒト化および/またはキメラモノクローナル抗体または他のそのようなタンパク質に起因するグレード3以上の過敏反応/アナフィラキシーの病歴。 明らかにセツキシマブに関連する過敏症反応は、主治医の裁量で許可される場合があります。

8. -コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性的な全身治療を受けている患者 以下の例外を除く：

   1. 断続的なステロイド (毎日 4 mg を超えないこと) は、必要に応じて使用することができます (例: 化学療法に関連した吐き気、食欲不振、疲労の治療）
   2. 何らかの理由で副腎機能不全のためにステロイドの生理学的補充量を服用している患者は、これらの薬を服用し続けることができます.
   3. 局所、吸入または関節内コルチコステロイド
9. -脳または軟膜髄膜転移のためにグルココルチコイドを必要とし続ける患者を含む、活動性の脳または軟膜髄膜転移。 治療された無症候性の転移は、患者が治験薬の1日目の少なくとも1か月前にステロイドを使用していない場合に許可されます。
10. -低酸素血症を伴う重度の慢性閉塞性またはその他の肺疾患（酸素補給、低酸素血症による症状、または2分間の歩行後のパルスオキシメトリーによる酸素飽和度が90％未満である必要があります。または、全身または局所の低酸素血症を引き起こす可能性のある生理学的状態を研究者が判断した場合。
11. コントロール不良の心房細動の存在 (心室心拍数 > 100 bpm)
12. -CVA、TIA、狭心症、急性心筋梗塞の既往歴、または最近の再灌流手順の履歴（例： -治験薬の1日目から6か月以内の肺塞栓症または未治療の深部静脈血栓症（DVT）。 注: 少なくとも 6 週間治療抗凝固療法を受けている最近の DVT の被験者が対象です。
13. -異常なストレステスト、症状、または症状の予防のための投薬が必要であると定義された、既知の重大またはアクティブなCADまたはPVDまたはCVD。
14. うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 (NYHA 分類、付録 4 機能分類 III ～ IV を参照)。
15. -尿分析によって示されるスクリーニング時のタンパク尿（UA）> 1 +および24時間尿タンパク≥1グラム/ 24時間。

16. -重度および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の状態を持っている患者。 例には以下が含まれますが、これらに限定されません。

    1. 重度の肺機能障害 (例: 家庭用 O2 の使用、特発性肺疾患 (ILD) の病歴、スキャンによる ILD の証拠。
    2. 点滴による治療を必要とする活動性（急性または慢性）の重症感染症。抗生物質。
    3. 肝硬変、慢性活動性肝炎、慢性持続性肝炎などの肝疾患。
    4. コントロール不良の高血圧 [収縮期血圧 (SBP > 140 mmHg または拡張期血圧 (DBP) > 90 mmHg) として定義] 注: 降圧薬の開始または調整は、試験に参加する前に許可されます。 降圧薬の投与開始または調整後、血圧 (BP) を約 2 分間隔で 3 回再評価する必要があります。 降圧薬の開始または調整と血圧測定の間に少なくとも24時間経過している必要があります。 平均拡張期血圧と平均収縮期血圧を得るには、これら 3 つの値を平均する必要があります。 被験者が試験に適格であるためには、平均 SBP/DBP 比が <140/90 mmHg でなければなりません。
17. -胃腸機能の障害または経口薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群または小腸切除）。
18. -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） 治験薬の1日目前の6か月以内
19. -喀血（エピソードごとに小さじ1/2杯以上の真っ赤な血液）または治験薬の1日目前の1か月以内のその他の重大な自然出血イベントの履歴 または以前のVEGF阻害剤の任意の時点。
20. -外科的に修復されない限り、治験薬の1日目の前6か月以内の任意の時点での腹部瘻または胃腸穿孔の病歴。
21. 活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患 (例: 潰瘍性大腸炎、クローン病)、または穿孔または消化管出血のリスクが高いその他の消化器疾患。
22. 低分子量ヘパリンおよび第Xa因子阻害剤（例： Lovenox、Fondaparinux) およびその他の出血リスクはありません。
23. 主治医が判断した、深刻な、治癒していない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折。
24. 活発な出血素因。
25. -肺出血のリスクを高める既知の気管支内病変および/または主要な肺血管に浸潤する病変。
26. -HIVまたはB型またはC型肝炎の血清陽性の既知の病歴。
27. 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある成人。 避妊薬の 2 つの許容される形態は、いずれかの薬物の最終投与後 2 か月間 (60 日間) 性別を問わず、試験全体を通じて継続する必要があります。 ホルモン避妊薬は、避妊の唯一の方法として受け入れられません。 （出産の可能性のある女性は、治験薬の1日目の前7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません）。
28. CYP3A4の強力な誘導剤と強力な阻害剤の併用。 (付録 7 を参照)。
29. QTc 間隔 > 500 ミリ秒に修正。 QTc 間隔が 500 ミリ秒を超える場合は、異常を確認するために短時間 (15 ～ 20 分以内など) にさらに 2 つの心電図を取得する必要があります。 平均 QTc 間隔は、手動評価によって 3 つの ECG トレーシングから決定され、被験者が研究から除外されるかどうかを決定するために使用されます。 QTc決定の同じ方法は、試験への被験者の参加を通して使用されなければなりません。
30. Osler-Weber-Rendu症候群または遺伝性出血性毛細血管拡張症の病歴
31. -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。