Исследование безопасности регорафениба с PF-03446962 для лечения колоректального рака (REGAL-1)

Критерии включения:

1. Гистологически и/или цитологически подтвержденная и поддающаяся рентгенологической оценке рефрактерная метастатическая колоректальная аденокарцинома, для лечения которой регорафениб будет рассматриваться как терапевтический вариант.
2. Заболевание должно поддаваться измерению по критериям RECIST 1.1 (см. Приложение 1).
3. Возраст ≥ 18 лет.
4. ЭКОГ 0 или 1.
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

6. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:

   1. АНК ≥ 1,5 х 109
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   3. гемоглобин ≥ 9 г/дл; Эритропоэтин и трансфузионная поддержка разрешены при условии, что лечение не требуется чаще, чем каждые 8 ​​недель. Гемоглобин должен быть стабильным выше или равным 9 г/дл в течение как минимум 2 недель до 1-го дня приема исследуемого препарата без переливания крови для поддержания уровня гемоглобина.

7. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

   1. билирубин сыворотки ≤ 1,5x ULN
   2. ПВ/ЧТВ/МНО ≤ 1,5x ВГН
   3. АЛТ и АСТ ≤ 2,5x ВГН
8. Адекватная функция почек: клиренс креатинина (оценочный) ≥ 50 см3/мин по шкале Кокрофта-Голта или суточная моча (см. Приложение 6).
9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней с 1-го дня приема исследуемого препарата; как мужчины, так и женщины должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых представляет собой барьерный метод во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
10. Подписанное информированное согласие.
11. Наличие архивного образца опухоли (без требований к размеру).

Критерий исключения:

1. Предшествующее применение регорафениба при прогрессировании заболевания (только расширенная когорта).
2. Предшествующая непереносимость регорафениба в дозе 120 мг/сут.
3. Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 28 дней с 1-го дня приема исследуемого препарата (включая исследуемые препараты, химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.)

4. Пациенты, которые:

   1. Перенесли серьезную операцию или серьезную травму в течение 4 недель с 1-го дня приема исследуемого препарата,
   2. Не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии) или
   3. Ожидается, что в ходе исследования потребуется серьезная операция.
5. Пациенты, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на регорафениб и/или структурное соединение, биологический агент или лекарственную форму (например, сорафениб).
6. НЯ 3-4 степени, связанные с предшествующей анти-VEGF терапией. Допускается артериальная гипертензия 3 степени, которая легко поддается лечению.
7. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии степени 3 или выше, связанные с гуманизированными и/или химерными моноклональными антителами или другими подобными белками в анамнезе. Реакции гиперчувствительности, явно связанные с цетуксимабом, могут быть разрешены по усмотрению главного исследователя.

8. Пациенты, получающие хроническое системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами, за следующими исключениями:

   1. Периодически стероиды (не более 4 мг каждый день) можно использовать по мере необходимости (например, лечение тошноты, анорексии и утомляемости, связанных с химиотерапией.)
   2. Пациенты, получающие физиологические заместительные дозы стероидов из-за надпочечниковой недостаточности, по любой причине могут продолжать принимать эти препараты.
   3. Местные, ингаляционные или внутрисуставные кортикостероиды
9. Активные метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки. Леченные бессимптомные метастазы разрешены при условии, что пациент не принимал стероиды в течение как минимум 1 месяца до 1-го дня приема исследуемого препарата.
10. Тяжелое хроническое обструктивное или другое заболевание легких с гипоксемией (требуется дополнительный кислород, симптомы гипоксемии или сатурация O2 <90% по данным пульсоксиметрии после 2-минутной ходьбы или, по мнению исследователя, любое физиологическое состояние, которое может вызвать системную или региональную гипоксемию.
11. Наличие плохо контролируемой фибрилляции предсердий (желудочковая частота сердечных сокращений> 100 ударов в минуту)
12. Наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, ТИА, стенокардии, острого ИМ или недавних реперфузионных процедур в анамнезе (например, PTCA), легочная эмболия или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев с 1-го дня приема исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят субъекты с недавним ТГВ, которые получали терапевтический антикоагулянт в течение не менее 6 недель.
13. Известная значимая или активная ИБС, ЗОЗ или ССЗ, определяемая как аномальный стресс-тест, симптомы или требующая медикаментозного лечения для предотвращения симптомов.
14. Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (классификация NYHA, см. Приложение 4, функциональная классификация III-IV).
15. Протеинурия при скрининге, продемонстрированная анализом мочи (UA) > 1+ и 24-часовым содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 часа.

16. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании по мнению лечащего врача. Примеры включают, но не ограничиваются:

    1. Тяжелые нарушения функции легких (например, использование кислорода в домашних условиях, идиопатическая болезнь легких (ИЗЛ) в анамнезе, любые признаки ИЗЛ при сканировании.
    2. Активные (острые или хронические) тяжелые инфекции, требующие лечения в/в. антибиотики.
    3. Болезни печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
    4. Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяемая как систолическое артериальное давление (САД > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст.] ПРИМЕЧАНИЕ: Начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование. После начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать три раза с интервалом примерно в 2 минуты. Между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов. Эти три значения следует усреднить, чтобы получить среднее диастолическое артериальное давление и среднее систолическое артериальное давление. Среднее отношение САД/ДАД должно быть <140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.
17. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание пероральных препаратов (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
18. Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня приема исследуемого препарата
19. Кровохарканье в анамнезе (больше или равно 1/2 чайной ложки ярко-красной крови за эпизод) или другое значительное спонтанное кровотечение в течение 1 месяца до 1-го дня приема исследуемого препарата или в любое время при предшествующем приеме ингибитора VEGF.
20. Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в любой момент в течение 6 месяцев до 1-го дня приема исследуемого препарата, если не было проведено хирургическое лечение.
21. Активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации или желудочно-кишечного кровотечения.
22. Использование или потребность в полной дозе антикоагулянтов, кроме низкомолекулярного гепарина и ингибиторов фактора Ха (например, Lovenox, Fondaparinux) и отсутствие риска кровотечения.
23. Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости по оценке лечащего врача.
24. Активный геморрагический диатез.
25. Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды, повышающие риск легочного кровотечения.
26. Известный анамнез ВИЧ или серопозитивного гепатита B или C.
27. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Две приемлемые формы контрацепции должны быть продолжены на протяжении всего испытания для обоих полов и в течение 2 месяцев (60 дней) после последней дозы любого препарата. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции. (У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до 1-го дня приема исследуемого препарата).
28. Одновременное применение сильных индукторов и сильных ингибиторов CYP3A4. (См. Приложение 7).
29. Скорректированный интервал QTc > 500 мс. Если интервал QTc > 500 мсек, то необходимо получить 2 дополнительные ЭКГ в течение короткого периода времени (например, в течение 15–20 минут) для подтверждения аномалии. Средний интервал QTc будет определен из 3 записей ЭКГ путем ручной оценки и будет использоваться для определения того, будет ли субъект исключен из исследования. Один и тот же метод определения интервала QTc должен использоваться на протяжении всего участия субъекта в испытании.
30. Синдром Ослера-Вебера-Рендю или наследственная геморрагическая телеангиэктазия в анамнезе
31. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.