Estudio de seguridad de regorafenib con PF-03446962 para tratar el cáncer colorrectal (REGAL-1)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal metastásico refractario confirmado histológica y/o citológicamente y evaluable radiográficamente para el cual el regorafenib se consideraría una opción terapéutica.
2. La enfermedad debe ser medible según los criterios RECIST 1.1 (ver Apéndice 1).
3. Edad ≥ 18 años.
4. ECOG 0 o 1.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por:

   1. RAN ≥ 1,5 x 109
   2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Se permite la eritropoyetina y el soporte transfusional siempre que los tratamientos no se requieran más de cada 8 semanas. La hemoglobina debe ser estable por encima o igual a 9 g/dl durante al menos 2 semanas antes del día 1 del fármaco del estudio sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina.

7. Función hepática adecuada como se muestra por:

   1. bilirrubina sérica ≤ 1,5x LSN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x LSN
   3. ALT y AST ≤ 2,5x LSN
8. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (estimado) ≥ 50 cc/min por Cockroft Gault u orina de 24 horas (ver Anexo 6).
9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al día 1 del fármaco del estudio; tanto hombres como mujeres deben estar dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
10. Consentimiento informado firmado.
11. Presencia de una muestra de tumor archivada (sin requisitos de tamaño).

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de regorafenib con progresión de la enfermedad (solo cohorte ampliada).
2. Incapacidad previa para tolerar regorafenib a 120 mg/día.
3. Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de los 28 días desde el día 1 del fármaco del estudio (incluidos agentes en investigación, quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.)

4. Pacientes que:

   1. Haber tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas desde el día 1 del fármaco del estudio,
   2. No se ha recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o
   3. Se anticipa que requerirán cirugía mayor durante el curso del estudio.
5. Pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad al regorafenib y/o a un compuesto estructural, agente biológico o formulación (p. ej., sorafenib).
6. EA de grado 3-4 asociado con una terapia anti-VEGF previa. Se permitirá la hipertensión de grado 3 que se manejó fácilmente.
7. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia de grado 3 o superior atribuidas a anticuerpos monoclonales humanizados y/o quiméricos u otras proteínas similares. Las reacciones de hipersensibilidad que están claramente relacionadas con cetuximab pueden permitirse a discreción del investigador principal.

8. Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor con las siguientes excepciones:

   1. Se pueden usar esteroides intermitentes (que no excedan los 4 mg por día) según sea necesario (p. tratamiento para las náuseas, la anorexia y la fatiga relacionadas con la quimioterapia).
   2. Los pacientes que reciben dosis de reemplazo fisiológico de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal por cualquier motivo pueden continuar con estos medicamentos.
   3. Corticoides tópicos, inhalados o intraarticulares
9. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas. Se permiten metástasis asintomáticas tratadas siempre que el paciente haya estado sin esteroides durante al menos 1 mes antes del día 1 del fármaco del estudio.
10. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia (requiere oxígeno suplementario, síntomas debidos a hipoxemia o saturación de O2 <90% por oximetría de pulso después de una caminata de 2 minutos o, en opinión del investigador, cualquier estado fisiológico que pueda causar hipoxemia sistémica o regional.
11. Presencia de fibrilación auricular mal controlada (frecuencia cardíaca ventricular >100 lpm)
12. Antecedentes de CVA, AIT, angina de pecho, infarto de miocardio agudo o antecedentes de procedimientos de reperfusión recientes (p. PTCA), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada dentro de los 6 meses desde el día 1 del fármaco del estudio. NOTA: Los sujetos con TVP reciente que hayan recibido tratamiento anticoagulante durante al menos 6 semanas son elegibles.
13. CAD o PVD o CVD significativos o activos conocidos definidos como prueba de esfuerzo anormal, síntomas o necesidad de medicación para la prevención de los síntomas.
14. Insuficiencia cardiaca congestiva (New York Heart Association (clasificación NYHA, ver Apéndice 4 clasificación funcional III-IV).
15. Proteinuria en la selección demostrada por análisis de orina (UA) > 1+ y proteína en orina de 24 horas ≥ 1 gramo/24 horas.

16. Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio según lo juzgue el médico tratante. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a:

    1. Función pulmonar gravemente deteriorada (p. uso de O2 domiciliario, antecedentes de enfermedad pulmonar idiopática (ILD), cualquier evidencia de ILD en la exploración.
    2. Infecciones graves activas (agudas o crónicas) que requieren tratamiento con I.V. antibióticos
    3. Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
    4. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS >140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg) NOTA: Se permite iniciar o ajustar los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Después de iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva, la presión arterial (PA) debe volver a evaluarse tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA. Estos tres valores deben promediarse para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media. La relación media de PAS/PAD debe ser <140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
17. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de medicamentos orales (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
18. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio
19. Historial de hemoptisis (más o igual a 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) u otro evento de sangrado espontáneo significativo dentro de 1 mes antes del día 1 del fármaco del estudio o en cualquier momento con un inhibidor de VEGF anterior.
20. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del fármaco del estudio, a menos que se repare quirúrgicamente.
21. Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación o hemorragia gastrointestinal.
22. Uso o necesidad de anticoagulación a dosis completa que no sea heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor Xa (p. Lovenox, Fondaparinux) y ningún otro riesgo de sangrado.
23. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada según lo juzgado por el médico tratante.
24. Diátesis hemorrágica activa.
25. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar.
26. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o Hepatitis B o C.
27. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Se debe continuar con dos formas aceptables de anticonceptivos durante todo el ensayo por cada sexo y durante 2 meses (60 días) después de la última dosis de cualquiera de los medicamentos. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio).
28. Uso concomitante de inductores fuertes e inhibidores fuertes de CYP3A4. (Ver Apéndice 7).
29. Intervalo QTc corregido > 500 mseg. Si el intervalo QTc es > 500 ms, se deben obtener 2 ECG adicionales durante un breve período de tiempo (p. ej., dentro de 15 a 20 minutos) para confirmar la anomalía. El intervalo QTc promedio se determinará a partir de los 3 trazados de ECG mediante evaluación manual y se utilizará para determinar si el sujeto será excluido del estudio. Se debe utilizar el mismo método de determinación de QTc durante toda la participación del sujeto en el ensayo.
30. Antecedentes de síndrome de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria
31. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.