Badanie bezpieczeństwa regorafenibu z PF-03446962 w leczeniu raka jelita grubego (REGAL-1)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie i (lub) cytologicznie i dający się ocenić radiograficznie, oporny na leczenie gruczolakorak jelita grubego z przerzutami, w przypadku którego regorafenib można by uznać za opcję terapeutyczną.
2. Choroba musi być mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 (patrz Załącznik 1).
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. ECOG 0 lub 1.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl; Erytropoetyna i wspomaganie transfuzją są dozwolone pod warunkiem, że leczenie nie jest wymagane częściej niż co 8 tygodni. Hemoglobina musi być stabilna na poziomie powyżej lub równym 9 g/dl przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem badania leku bez transfuzji krwi, aby utrzymać poziom hemoglobiny.

7. Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

   1. stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5x GGN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x GGN
   3. AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN
8. Prawidłowa czynność nerek: klirens kreatyniny (szacunkowy) ≥ 50 cm3/min według skali Cockrofta-Gaulta lub 24-godzinnego moczu (patrz Załącznik 6).
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od 1. dnia stosowania badanego leku; zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą być chętni do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedną jest metoda mechaniczna podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
10. Podpisana świadoma zgoda.
11. Obecność zarchiwizowanej próbki guza (brak wymagań dotyczących rozmiaru).

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze stosowanie regorafenibu z progresją choroby (tylko rozszerzona kohorta).
2. Wcześniejsza nietolerancja regorafenibu w dawce 120 mg/dobę.
3. Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni od dnia 1 badanego leku (w tym leki badane, chemioterapia, radioterapia, terapia oparta na przeciwciałach itp.)

4. Pacjenci, którzy:

   1. Przeszła poważną operację lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni od dnia 1 badanego leku,
   2. Nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub
   3. Przewiduje się, że w trakcie badania będą wymagać poważnej operacji.
5. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na regorafenib i (lub) związek strukturalny, czynnik biologiczny lub preparat (np. sorafenib).
6. AE stopnia 3-4 związane z wcześniejszą terapią anty-VEGF. Dozwolone będzie nadciśnienie 3. stopnia, które było łatwo leczone.
7. Historia reakcji nadwrażliwości/anafilaksji stopnia 3 lub wyższego przypisywana humanizowanym i/lub chimerycznym przeciwciałom monoklonalnym lub innym takim białkom. Reakcje nadwrażliwości wyraźnie związane z cetuksymabem mogą być dopuszczone według uznania głównego badacza.

8. Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym z następującymi wyjątkami:

   1. Przerywane steroidy (w dawce nieprzekraczającej 4 mg na dobę) mogą być stosowane w razie potrzeby (np. leczenie nudności, anoreksji i zmęczenia związanych z chemioterapią).
   2. Pacjenci otrzymujący fizjologiczne dawki zastępcze steroidów z powodu niewydolności kory nadnerczy z jakiegokolwiek powodu mogą nadal przyjmować te leki.
   3. Miejscowe, wziewne lub dostawowe kortykosteroidy
9. Czynne przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Dozwolone są leczone, bezobjawowe przerzuty, pod warunkiem, że pacjent nie przyjmował sterydów przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszym dniem przyjmowania badanego leku.
10. Ciężka przewlekła obturacyjna lub inna choroba płuc z hipoksemią (wymagająca podawania dodatkowego tlenu, objawami hipoksemii lub wysyceniem O2 <90% mierzonym pulsoksymetrem po 2-minutowym marszu lub w opinii badacza jakimkolwiek stanem fizjologicznym, który może powodować ogólnoustrojową lub regionalną hipoksemię.
11. Obecność źle kontrolowanego migotania przedsionków (tętno komorowe > 100 uderzeń na minutę)
12. Wcześniejsza historia CVA, TIA, dusznicy bolesnej, ostrego zawału mięśnia sercowego lub niedawnych procedur reperfuzji (np. PTCA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia stosowania badanego leku. UWAGA: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą ZŻG, którzy byli leczeni terapeutycznie przeciwzakrzepowo przez co najmniej 6 tygodni.
13. Znana istotna lub aktywna CAD lub PVD lub CVD zdefiniowana jako nieprawidłowa próba wysiłkowa, objawy lub konieczność leczenia w celu zapobiegania objawom.
14. Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association (klasyfikacja NYHA, patrz Załącznik 4 klasyfikacja czynnościowa III-IV).
15. Białkomocz w badaniu przesiewowym wykazany w analizie moczu (UA) > 1+ i dobowym stężeniu białka w moczu ≥ 1 gram/24 godziny.

16. Pacjenci, u których występują poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. Przykłady obejmują między innymi:

    1. Poważnie upośledzona czynność płuc (np. stosowanie domowej O2, historia idiopatycznej choroby płuc (ILD), wszelkie dowody ILD na skanie.
    2. Czynne (ostre lub przewlekłe) ciężkie zakażenia wymagające leczenia za pomocą i.v. antybiotyki.
    3. Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
    4. Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP >140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >90 mmHg] UWAGA: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Po rozpoczęciu lub dostosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego ciśnienie krwi (BP) należy ponownie ocenić trzykrotnie w odstępach około 2-minutowych. Między rozpoczęciem lub modyfikacją leczenia przeciwnadciśnieniowego a pomiarem BP muszą upłynąć co najmniej 24 godziny. Te trzy wartości należy uśrednić, aby uzyskać średnie ciśnienie rozkurczowe i średnie ciśnienie skurczowe. Średni stosunek SBP/DBP musi wynosić <140/90 mmHg, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany do badania.
17. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
18. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem przyjmowania badanego leku
19. Historia krwioplucia (większego lub równego 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) lub innego istotnego samoistnego krwawienia w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem badania leku lub w dowolnym momencie wcześniejszego stosowania inhibitora VEGF.
20. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w dowolnym miejscu w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem przyjmowania badanego leku, chyba że została naprawiona chirurgicznie.
21. Czynna choroba wrzodowa żołądka, choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji lub krwawienia z przewodu pokarmowego.
22. Stosowanie lub potrzeba pełnej dawki leków przeciwzakrzepowych innych niż heparyna drobnocząsteczkowa i inhibitory czynnika Xa (np. Lovenox, fondaparynuks) i brak innych zagrożeń związanych z krwawieniem.
23. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości w ocenie lekarza prowadzącego.
24. Aktywna skaza krwotoczna.
25. Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego.
26. Znana historia seropozytywności HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
27. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Dwie akceptowalne formy antykoncepcji muszą być kontynuowane przez cały okres badania przez obie płcie i przez 2 miesiące (60 dni) po ostatniej dawce któregokolwiek z leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym dniem przyjmowania badanego leku).
28. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów i silnych inhibitorów CYP3A4. (Patrz Załącznik 7).
29. Skorygowany odstęp QTc > 500 ms. Jeśli odstęp QTc wynosi > 500 ms, należy wykonać 2 dodatkowe EKG w krótkim czasie (np. w ciągu 15-20 minut) w celu potwierdzenia nieprawidłowości. Średni odstęp QTc zostanie określony na podstawie 3 zapisów EKG poprzez ocenę ręczną i zostanie wykorzystany do określenia, czy pacjent zostanie wykluczony z badania. Ta sama metoda określania odstępu QTc musi być stosowana przez cały czas udziału pacjenta w badaniu.
30. Historia zespołu Oslera-Webera-Rendu lub dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji
31. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.