Bezpečnostní studie regorafenibu s PF-03446962 k léčbě kolorektálního karcinomu (REGAL-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený a rentgenologicky hodnotitelný refrakterní metastatický kolorektální adenokarcinom, pro který by byl regorafenib považován za terapeutickou možnost.
2. Nemoc musí být měřitelná podle kritérií RECIST 1.1 (viz příloha 1).
3. Věk ≥ 18 let.
4. ECOG 0 nebo 1.
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak ukazuje:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl; Erytropoetin a podpora transfuzí jsou povoleny za předpokladu, že léčba není nutná více než každých 8 týdnů. Hemoglobin musí být stabilní nad nebo rovný 9 g/dl po dobu alespoň 2 týdnů před 1. dnem studovaného léku bez krevní transfuze, aby se udržela hladina hemoglobinu.

7. Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

   1. sérový bilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALT a AST ≤ 2,5x ULN
8. Přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu (odhadovaná) ≥ 50 cc/min Cockroft Gault nebo 24hodinová moč (viz Příloha 6).
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů ode dne 1 studovaného léku; muži i ženy musí být ochotni používat dvě metody antikoncepce, z nichž jedna je bariérová metoda během studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
10. Podepsaný informovaný souhlas.
11. Přítomnost archivovaného vzorku nádoru (žádné požadavky na velikost).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí použití regorafenibu s progresí onemocnění (pouze rozšířená kohorta).
2. Předchozí selhání tolerance regorafenibu v dávce 120 mg/den.
3. Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinnou terapii do 28 dnů ode dne 1 studovaného léku (včetně zkoumaných látek, chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)

4. Pacienti, kteří:

   1. prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů ode dne 1 studovaného léku,
   2. Neuzdravili jste se z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo
   3. Očekává se, že v průběhu studie budou vyžadovat velký chirurgický zákrok.
5. Pacienti, u kterých se projevily reakce přecitlivělosti na regorafenib a/nebo strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci (např. sorafenib).
6. AE stupně 3-4 související s předchozí terapií anti-VEGF. Hypertenze 3. stupně, která byla snadno zvládnuta, bude povolena.
7. Anamnéza hypersenzitivních reakcí/anafylaxe stupně 3 nebo vyššího připisovaná humanizovaným a/nebo chimérickým monoklonálním protilátkám nebo jiným podobným proteinům. Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být povoleny hypersenzitivní reakce, které jasně souvisejí s cetuximabem.

8. Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním přípravkem s následujícími výjimkami:

   1. Intermitentní steroidy (nesmí překročit 4 mg každý den) mohou být použity podle potřeby (např. léčba nevolnosti, anorexie a únavy související s chemoterapií.)
   2. Pacienti na fyziologických substitučních dávkách steroidů v důsledku adrenální insuficience z jakéhokoli důvodu mohou zůstat na těchto lécích.
   3. Lokální, inhalační nebo intraartikulární kortikosteroidy
9. Aktivní mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy. Léčené asymptomatické metastázy jsou povoleny za předpokladu, že pacient neměl steroidy alespoň 1 měsíc před 1. dnem studie.
10. Těžká chronická obstrukční nebo jiná plicní nemoc s hypoxémií (vyžaduje doplňkový kyslík, symptomy v důsledku hypoxémie nebo saturace O2 < 90 % při pulzní oxymetrii po 2 minutách chůze nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli fyziologický stav, který může způsobit systémovou nebo regionální hypoxémii.
11. Přítomnost špatně kontrolované fibrilace síní (komorová srdeční frekvence > 100 bpm)
12. Předchozí anamnéza CVA, TIA, anginy pectoris, akutního IM nebo anamnéza nedávných reperfuzních procedur (např. PTCA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během 6 měsíců ode dne 1 studovaného léku. POZNÁMKA: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli terapeuticky antikoagulováni po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí.
13. Známá významná nebo aktivní CAD nebo PVD nebo CVD definovaná jako abnormální zátěžový test, symptomy nebo vyžadující léčbu pro prevenci symptomů.
14. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (klasifikace NYHA, viz Příloha 4 funkční klasifikace III-IV).
15. Proteinurie při screeningu prokázaná analýzou moči (UA) > 1+ a 24hodinová bílkovina v moči ≥ 1 gram/24 hodin.

16. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii podle posouzení ošetřujícího lékaře. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na:

    1. Těžká porucha funkce plic (např. použití domácího O2, anamnéza idiopatické plicní choroby (ILD), jakýkoli důkaz ILD na skenování.
    2. Aktivní (akutní nebo chronické) závažné infekce vyžadující léčbu I.V. antibiotika.
    3. Onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida.
    4. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >90 mmHg] POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Po zahájení nebo úpravě antihypertenzní léčby musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech. Mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní léčby a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin. Tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický krevní tlak a střední systolický krevní tlak. Průměrný poměr SBP/DBP musí být <140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.
17. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
18. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před dnem 1 studovaného léku
19. Anamnéza hemoptýzy (větší nebo rovna 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo jiné významné spontánní krvácivé příhody během 1 měsíce před dnem 1 studovaného léku nebo kdykoli na předchozím inhibitoru VEGF.
20. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace v kterémkoli bodě během 6 měsíců před 1. dnem studovaného léku, pokud nebyla chirurgicky opravena.
21. Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace nebo gastrointestinálního krvácení.
22. Použití nebo potřeba plné dávky antikoagulace jiné než nízkomolekulární heparin a inhibitory faktoru Xa (např. Lovenox, Fondaparinux) a žádné jiné riziko krvácení.
23. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti podle posouzení ošetřujícího lékaře.
24. Aktivní krvácivá diatéza.
25. Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení.
26. Známá anamnéza séropozitivity HIV nebo hepatitidy B nebo C.
27. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie musí pokračovat dvě přijatelné formy antikoncepce u obou pohlaví a po dobu 2 měsíců (60 dnů) po poslední dávce obou léků. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před 1. dnem studovaného léku).
28. Současné užívání silných induktorů CYP3A4 a silných inhibitorů. (Viz Příloha 7).
29. Korigovaný QTc interval > 500 msec. Pokud je QTc interval > 500 ms, pak by měla být během krátké doby (např. během 15-20 minut) získána 2 další EKG k potvrzení abnormality. Průměrný interval QTc bude určen ze 3 záznamů EKG manuálním vyhodnocením a bude použit k určení, zda bude subjekt vyloučen ze studie. Během účasti subjektu ve studii musí být použita stejná metoda stanovení QTc.
30. Syndrom Osler-Weber-Rendu nebo dědičná hemoragická teleangiektázie v anamnéze
31. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.