Studio sulla sicurezza di Regorafenib con PF-03446962 per il trattamento del cancro colorettale (REGAL-1)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma colorettale metastatico refrattario confermato istologicamente e/o citologicamente e valutabile radiograficamente per il quale regorafenib sarebbe considerato un'opzione terapeutica.
2. La malattia deve essere misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (vedi Appendice 1).
3. Età ≥ 18 anni.
4. ECOG 0 o 1.
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da:

   1. CAN ≥ 1,5 x 109
   2. Piastrine ≥ 100 x 109/L
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL; Eritropoietina e supporto trasfusionale sono consentiti a condizione che i trattamenti non siano richiesti più di ogni 8 settimane. L'emoglobina deve essere stabile sopra o uguale a 9 g/dL per almeno 2 settimane prima del giorno 1 del farmaco in studio senza trasfusione di sangue per mantenere il livello di emoglobina.

7. Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

   1. bilirubina sierica ≤ 1,5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALT e AST ≤ 2,5x ULN
8. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina (stimata) ≥ 50 cc/min secondo Cockroft Gault o urine delle 24 ore (vedere Appendice 6).
9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dal giorno 1 del farmaco in studio; sia gli uomini che le donne devono essere disposti a utilizzare due metodi di contraccezione, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
10. Consenso informato firmato.
11. Presenza di un campione di tumore archiviato (nessun requisito di dimensione).

Criteri di esclusione:

1. Precedente uso di regorafenib con progressione della malattia (solo coorte allargata).
2. Precedente incapacità di tollerare regorafenib a 120 mg/die.
3. Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 28 giorni dal giorno 1 del farmaco in studio (inclusi agenti sperimentali, chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)

4. Pazienti che:

   1. Hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal giorno 1 del farmaco in studio,
   2. Non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale) o
   3. Si prevede che richiedano un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio.
5. Pazienti che hanno mostrato reazioni di ipersensibilità a regorafenib e/oa un composto strutturale, agente biologico o formulazione (ad es. sorafenib).
6. AE di grado 3-4 associato a precedente terapia anti-VEGF. Sarà consentita l'ipertensione di grado 3 prontamente gestita.
7. Storia di reazioni di ipersensibilità/anafilassi di grado 3 o superiore attribuite ad anticorpi monoclonali umanizzati e/o chimerici o ad altre proteine ​​simili. Le reazioni di ipersensibilità che sono chiaramente correlate al cetuximab possono essere consentite a discrezione del ricercatore principale.

8. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore con le seguenti eccezioni:

   1. Gli steroidi intermittenti (non superare i 4 mg al giorno) possono essere utilizzati in base alle necessità (ad es. trattamento per nausea, anoressia e affaticamento correlati alla chemioterapia.)
   2. I pazienti che assumono dosi fisiologiche sostitutive di steroidi a causa di insufficienza surrenalica per qualsiasi motivo possono continuare a prendere questi farmaci.
   3. Corticosteroidi topici, inalatori o intrarticolari
9. Metastasi cerebrali o leptomeningee attive, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee. Le metastasi asintomatiche trattate sono consentite a condizione che il paziente non abbia assunto steroidi per almeno 1 mese prima del giorno 1 del farmaco in studio.
10. Grave malattia polmonare cronica ostruttiva o di altro tipo con ipossiemia (richiede ossigeno supplementare, sintomi dovuti a ipossiemia o saturazione di O2 <90% mediante pulsossimetria dopo una camminata di 2 minuti o, secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi stato fisiologico che possa causare ipossiemia sistemica o regionale.
11. Presenza di fibrillazione atriale scarsamente controllata (frequenza cardiaca ventricolare >100 bpm)
12. Storia precedente di CVA, TIA, angina pectoris, IM acuto o storia di recenti procedure di riperfusione (ad es. PTCA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata entro 6 mesi dal giorno 1 del farmaco in studio. NOTA: Sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane.
13. CAD o PVD o CVD significativi o attivi noti definiti come stress test anomalo, sintomi o necessità di farmaci per la prevenzione dei sintomi.
14. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (classificazione NYHA, vedere Appendice 4 classificazione funzionale III-IV).
15. Proteinuria allo screening dimostrata dall'analisi delle urine (UA) > 1+ e proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≥ 1 grammo/24 ore.

16. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio secondo il giudizio del medico curante. Gli esempi includono ma non sono limitati a:

    1. Funzione polmonare gravemente compromessa (ad es. uso di O2 domiciliare, storia di malattia polmonare idiopatica (ILD), qualsiasi evidenza di ILD alla scansione.
    2. Infezioni gravi attive (acute o croniche) che richiedono trattamento con I.V. antibiotici.
    3. Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente.
    4. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP di> 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) di> 90 mmHg] NOTA: l'inizio o l'aggiustamento di farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. Dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti. Devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo e la misurazione della pressione arteriosa. Questi tre valori dovrebbero essere mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica media e la pressione arteriosa sistolica media. Il rapporto medio SBP/DBP deve essere <140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.
17. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di farmaci per via orale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
18. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1 del farmaco in studio
19. Storia di emottisi (maggiore o uguale a 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o altro evento di sanguinamento spontaneo significativo entro 1 mese prima del giorno 1 del farmaco in studio o in qualsiasi momento con un precedente inibitore del VEGF.
20. - Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale in qualsiasi momento entro 6 mesi prima del giorno 1 del farmaco in studio, a meno che non sia stata riparata chirurgicamente.
21. Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione o sanguinamento gastrointestinale.
22. Utilizzo o necessità di anticoagulanti a dose piena diversi dall'eparina a basso peso molecolare e dagli inibitori del Fattore Xa (ad es. Lovenox, Fondaparinux) e nessun altro rischio di sanguinamento.
23. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata secondo il giudizio del medico curante.
24. Diatesi emorragica attiva.
25. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare.
26. Storia nota di sieropositività per HIV o epatite B o C.
27. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Due forme accettabili di contraccettivi devono essere continuate per tutta la durata della sperimentazione da entrambi i sessi e per 2 mesi (60 giorni) dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio).
28. Uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e forti inibitori. (Vedi Appendice 7).
29. Intervallo QTc corretto > 500 msec. Se l'intervallo QTc è > 500 msec, è necessario eseguire altri 2 ECG in un breve periodo di tempo (ad es. entro 15-20 minuti) per confermare l'anomalia. L'intervallo QTc medio sarà determinato dai 3 tracciati ECG mediante valutazione manuale e sarà utilizzato per determinare se il soggetto sarà escluso dallo studio. Lo stesso metodo di determinazione del QTc deve essere utilizzato per tutta la partecipazione del soggetto allo studio.
30. Storia della sindrome di Osler-Weber-Rendu o teleangectasia emorragica ereditaria
31. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.