Veiligheidsstudie van regorafenib met PF-03446962 voor de behandeling van colorectale kanker (REGAL-1)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch en/of cytologisch bevestigd en radiografisch evalueerbaar refractair gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom waarvoor regorafenib als een therapeutische optie zou worden beschouwd.
2. Ziekte moet meetbaar zijn volgens RECIST 1.1-criteria (zie bijlage 1).
3. Leeftijd ≥ 18 jaar.
4. ECOG 0 of 1.
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

6. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl; Erytropoëtine en transfusieondersteuning zijn toegestaan, mits behandelingen niet vaker dan om de 8 weken nodig zijn. Hemoglobine moet stabiel zijn boven of gelijk aan 9 g/dL gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel zonder bloedtransfusie om het hemoglobinegehalte te handhaven.

7. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

   1. serumbilirubine ≤ 1,5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN
8. Adequate nierfunctie: creatinineklaring (geschat) ≥ 50 cc/min volgens Cockroft Gault of 24-uurs urine (zie bijlage 6).
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben; zowel mannen als vrouwen moeten bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode is tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
11. Aanwezigheid van een gearchiveerd tumormonster (geen maatvereisten).

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik van regorafenib met ziekteprogressie (alleen uitgebreid cohort).
2. Eerder falen om regorafenib bij 120 mg/dag te verdragen.
3. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 28 dagen vanaf dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)

4. Patiënten die:

   1. een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan binnen 4 weken vanaf dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel,
   2. Niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algehele anesthesie) of
   3. Er wordt verwacht dat er in de loop van het onderzoek een grote operatie nodig is.
5. Patiënten die overgevoeligheidsreacties hebben vertoond op regorafenib en/of een structurele verbinding, biologisch middel of formulering (bijv. Sorafenib).
6. Graad 3-4 AE geassocieerd met eerdere anti-VEGF-therapie. Graad 3 hypertensie die gemakkelijk onder controle te krijgen was, is toegestaan.
7. Voorgeschiedenis van graad 3 of hogere overgevoeligheidsreacties/anafylaxie toegeschreven aan gehumaniseerde en/of chimere monoklonale antilichamen of soortgelijke eiwitten. Overgevoeligheidsreacties die duidelijk gerelateerd zijn aan cetuximab kunnen worden toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.

8. Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum met de volgende uitzonderingen:

   1. Intermitterende steroïden (niet meer dan 4 mg per dag) kunnen naar behoefte worden gebruikt (bijv. behandeling van aan chemotherapie gerelateerde misselijkheid, anorexia en vermoeidheid.)
   2. Patiënten die om welke reden dan ook fysiologische vervangende doses steroïden gebruiken vanwege bijnierinsufficiëntie, kunnen deze medicijnen blijven gebruiken.
   3. Topische, inhalatie- of intra-articulaire corticosteroïden
9. Actieve hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen. Behandelde, asymptomatische metastasen zijn toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt ten minste 1 maand voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel geen steroïden meer heeft gebruikt.
10. Ernstige chronische obstructieve of andere longziekte met hypoxemie (vereist aanvullende zuurstof, symptomen als gevolg van hypoxemie of O2-verzadiging <90% door pulsoximetrie na 2 minuten lopen of naar de mening van de onderzoeker elke fysiologische toestand die systemische of regionale hypoxemie kan veroorzaken.
11. Aanwezigheid van slecht gecontroleerde atriale fibrillatie (ventriculaire hartslag> 100 bpm)
12. Voorgeschiedenis van CVA, TIA, angina pectoris, acuut MI of voorgeschiedenis van recente reperfusieprocedures (bijv. PTCA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden vanaf dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Personen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken therapeutisch zijn ontstold, komen in aanmerking.
13. Bekende significante of actieve CAD of PVD of CVD gedefinieerd als abnormale stresstest, symptomen of medicatie nodig om symptomen te voorkomen.
14. Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA-classificatie, zie bijlage 4 functionele classificatie III-IV).
15. Proteïnurie bij screening aangetoond door urine-analyse (UA) > 1+ en 24-uurs urine-eiwit ≥ 1 gram/24 uur.

16. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de behandelend arts. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

    1. Ernstig verminderde longfunctie (bijv. gebruik van O2 thuis, geschiedenis van idiopathische longziekte (ILD), enig bewijs van ILD op scan.
    2. Actieve (acute of chronische) ernstige infecties die behandeling met I.V. antibiotica.
    3. Leverziekte zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis.
    4. Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP van >140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van >90 mmHg) OPMERKING: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Na het starten of aanpassen van antihypertensiva moet de bloeddruk (BP) driemaal opnieuw worden bepaald met tussenpozen van ongeveer 2 minuten. Er moet ten minste 24 uur zijn verstreken tussen het starten of aanpassen van antihypertensiva en de bloeddrukmeting. Deze drie waarden moeten worden gemiddeld om de gemiddelde diastolische bloeddruk en de gemiddelde systolische bloeddruk te verkrijgen. De gemiddelde SBP/DBP-ratio moet <140/90 mmHg zijn om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek.
17. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale medicatie significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
18. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel
19. Geschiedenis van bloedspuwing (meer dan of gelijk aan 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) of andere significante spontane bloeding binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel of op enig moment op een eerdere VEGF-remmer.
20. Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie op enig moment binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij chirurgisch hersteld.
21. Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie of gastro-intestinale bloedingen.
22. Gebruik of behoefte aan andere anticoagulantia met een volledige dosis dan laagmoleculaire heparine en factor Xa-remmers (bijv. Lovenox, Fondaparinux) en geen ander bloedingsrisico.
23. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk zoals beoordeeld door de behandelend arts.
24. Actieve bloedingsdiathese.
25. Bekende endobronchiale laesies en/of laesies die in grote longvaten infiltreren die het risico op longbloeding verhogen.
26. Bekende geschiedenis van HIV of Hepatitis B of C seropositiviteit.
27. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Twee aanvaardbare vormen van voorbehoedsmiddelen moeten tijdens de proef worden voortgezet door beide geslachten en gedurende 2 maanden (60 dagen) na de laatste dosis van een van beide geneesmiddelen. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel).
28. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren en sterke remmers. (Zie Bijlage 7).
29. Gecorrigeerd QTc-interval > 500 msec. Als het QTc-interval > 500 msec is, moeten gedurende een korte periode (bijvoorbeeld binnen 15-20 minuten) 2 extra ECG's worden gemaakt om de afwijking te bevestigen. Het gemiddelde QTc-interval zal worden bepaald uit de 3 ECG-tracings door handmatige evaluatie en zal worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon zal worden uitgesloten van het onderzoek. Tijdens de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek moet dezelfde methode voor QTc-bepaling worden gebruikt.
30. Geschiedenis van het Osler-Weber-Rendu-syndroom of erfelijke hemorragische teleangiëctasie
31. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.