Regorafenibin turvallisuustutkimus PF-03446962:lla kolorektaalisyövän hoitoon (REGAL-1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu ja radiografisesti arvioitavissa oleva refraktorinen metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma, jossa regorafenibia pidettäisiin terapeuttisena vaihtoehtona.
2. Sairauden on oltava mitattavissa RECIST 1.1 -kriteereillä (katso liite 1).
3. Ikä ≥ 18 vuotta.
4. ECOG 0 tai 1.
5. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.

6. Riittävä luuytimen toiminta, kuten:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl; Erytropoietiini- ja verensiirtotuki on sallittua edellyttäen, että hoitoja ei vaadita useammin kuin 8 viikon välein. Hemoglobiinin on oltava vakaa yli tai yhtä suuri kuin 9 g/dl vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää ilman verensiirtoa hemoglobiinitason ylläpitämiseksi.

7. Riittävä maksan toiminta osoittaa:

   1. seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALT ja AST ≤ 2,5x ULN
8. Riittävä munuaisten toiminta: kreatiniinipuhdistuma (arvioitu) ≥ 50 cc/min Cockroft Gaultin mukaan tai 24 tunnin virtsa (ks. liite 6).
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen päivästä 1; sekä miesten että naisten on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
10. Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
11. Arkistoidun kasvainnäytteen läsnäolo (ei kokovaatimuksia).

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi regorafenibin käyttö sairauden etenemisen yhteydessä (vain laajennettu kohortti).
2. Regorafenibi ei sietänyt aiemmin annoksella 120 mg/vrk.
3. Potilaat, jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 28 päivän sisällä tutkimuslääkkeen päivästä 1 (mukaan lukien tutkimusaineet, kemoterapia, sädehoito, vasta-ainepohjainen hoito jne.)

4. Potilaat, jotka:

   1. sinulla on ollut suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä päivästä,
   2. eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesiaa vaativiksi) tai
   3. Odotetaan vaativan suuren leikkauksen tutkimuksen aikana.
5. Potilaat, joilla on esiintynyt yliherkkyysreaktioita regorafenibille ja/tai rakenneyhdisteelle, biologiselle aineelle tai formulaatiolle (esim. sorafenibille).
6. Asteen 3–4 AE, joka liittyy aiempaan anti-VEGF-hoitoon. Asteen 3 verenpainetauti, joka oli helposti hallinnassa, sallitaan.
7. Humanisoiduista ja/tai kimeerisistä monoklonaalisista vasta-aineista tai muista vastaavista proteiineista johtuvia 3. asteen tai korkeamman asteen yliherkkyysreaktioita/anafylaksiaa. Yliherkkyysreaktiot, jotka liittyvät selvästi setuksimabiin, voidaan hyväksyä päätutkijan harkinnan mukaan.

8. Potilaat, jotka saavat kroonista, systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muulla immunosuppressiivisella aineella seuraavin poikkeuksin:

   1. Jaksottaisia ​​steroideja (ei yli 4 mg päivässä) voidaan käyttää tarpeen mukaan (esim. kemoterapiaan liittyvän pahoinvoinnin, anoreksian ja väsymyksen hoitoon.)
   2. Potilaat, jotka saavat fysiologisia korvausannoksia steroideja lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi, voivat jatkaa näiden lääkkeiden käyttöä.
   3. Paikalliset, inhaloitavat tai nivelensisäiset kortikosteroidit
9. Aktiiviset aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin. Hoidetut, oireettomat etäpesäkkeet ovat sallittuja, jos potilas ei ole käyttänyt steroideja vähintään 1 kuukauden ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää.
10. Vaikea krooninen obstruktiivinen tai muu keuhkosairaus, johon liittyy hypoksemia (vaatii lisähappea, hypoksemiasta johtuvat oireet tai O2-saturaatio <90 % pulssioksimetrialla 2 minuutin kävelymatkan jälkeen tai tutkijan mielestä mikä tahansa fysiologinen tila, joka todennäköisesti aiheuttaa systeemistä tai alueellista hypoksemiaa).
11. Huonosti hallittu eteisvärinä (kammiosyke >100 bpm)
12. Aiempi CVA, TIA, angina pectoris, akuutti sydäninfarkti tai viimeaikaiset reperfuusiotoimenpiteet (esim. PTCA), keuhkoembolia tai hoitamaton syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen päivästä 1. HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on äskettäin DVT ja jotka ovat saaneet terapeuttista antikoagulaatiota vähintään 6 viikon ajan, ovat kelvollisia.
13. Tunnettu merkittävä tai aktiivinen CAD tai PVD tai CVD määritellään epänormaaliksi stressitestiksi, oireiksi tai oireiden ehkäisyyn vaadittavaksi lääkitystä.
14. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association (NYHA-luokitus, katso liite 4 toiminnallinen luokitus III-IV).
15. Proteinuria seulonnassa, joka osoitettiin virtsan analyysillä (UA) > 1+ ja 24 tunnin virtsan proteiini ≥ 1 gramma/24 tuntia.

16. Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen hoitavan lääkärin arvioiden mukaan. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta:

    1. Vaikeasti heikentynyt keuhkojen toiminta (esim. kodin O2:n käyttö, idiopaattinen keuhkosairaus (ILD), kaikki todisteet ILD:stä skannauksessa.
    2. Aktiiviset (akuutit tai krooniset) vakavat infektiot, jotka vaativat I.V-hoitoa. antibiootteja.
    3. Maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti.
    4. Huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti [määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) > 90 mmHg) HUOMAA: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen tutkimukseen tuloa. Verenpainelääkityksen aloittamisen tai säätämisen jälkeen verenpaine (BP) on mitattava uudelleen kolme kertaa noin 2 minuutin välein. Verenpainelääkityksen aloittamisen tai säätämisen ja verenpaineen mittauksen välillä on oltava vähintään 24 tuntia. Näistä kolmesta arvosta tulee laskea keskiarvo keskimääräisen diastolisen verenpaineen ja keskimääräisen systolisen verenpaineen saamiseksi. Keskimääräisen SBP/DBP-suhteen on oltava <140/90 mmHg, jotta koehenkilö olisi kelvollinen tutkimukseen.
17. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
18. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen 1. päivää
19. Anamneesi hemoptysis (suurempi tai yhtä suuri kuin 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) tai muu merkittävä spontaani verenvuototapahtuma 1 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen 1. päivää tai milloin tahansa aikaisemmalla VEGF-inhibiittorilla.
20. Anamneesissa vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio missä tahansa vaiheessa 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää, ellei sitä korjata kirurgisesti.
21. Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti) tai muut maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt perforaation tai maha-suolikanavan verenvuodon riski.
22. Muiden kuin pienen molekyylipainon hepariinin ja tekijä Xa:n estäjien (esim. Lovenox, Fondaparinux) eikä muita verenvuotoriskiä.
23. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma hoitavan lääkärin arvioiden mukaan.
24. Aktiivinen verenvuotodiateesi.
25. Tunnetut endobronkiaaliset leesiot ja/tai suuriin keuhkosuoniin tunkeutuvat leesiot, jotka lisäävät keuhkoverenvuodon riskiä.
26. Tunnettu HIV- tai hepatiitti B- tai C-seropositiivisuus.
27. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Kahden hyväksyttävän ehkäisymenetelmän käyttöä on jatkettava koko kokeen ajan kummankin sukupuolen mukaan ja 2 kuukautta (60 päivää) jommankumman lääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ainoana ehkäisymenetelmänä. (Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä päivää).
28. Vahvojen CYP3A4-induktorien ja vahvojen estäjien samanaikainen käyttö. (Katso liite 7).
29. Korjattu QTc-aika > 500 ms. Jos QTc-aika on > 500 ms, tulee ottaa 2 ylimääräistä EKG:ta lyhyen ajan kuluessa (esim. 15-20 minuutin sisällä) poikkeavuuden vahvistamiseksi. Keskimääräinen QTc-aika määritetään kolmen EKG-jäljityksen perusteella manuaalisella arvioinnilla, ja sitä käytetään sen määrittämiseen, suljetaanko kohde tutkimuksen ulkopuolelle. Samaa QTc-määritysmenetelmää on käytettävä koko koehenkilön tutkimukseen osallistumisen ajan.
30. Osler-Weber-Rendun oireyhtymän tai perinnöllisen hemorragisen telangiektasian historia
31. Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.