瑞戈非尼联合 PF-03446962 治疗结直肠癌的安全性研究 (REGAL-1)

纳入标准：

1. 经组织学和/或细胞学证实且放射影像学可评估的难治性转移性结直肠腺癌，瑞戈非尼将被视为一种治疗选择。
2. 疾病必须可以通过 RECIST 1.1 标准进行测量（见附录 1）。
3. 年龄 ≥ 18 岁。
4. ECOG 0 或 1。
5. 预期寿命至少3个月。

6. 足够的骨髓功能如下所示：

   1. 主动降噪 ≥ 1.5 x 109
   2. 血小板 ≥ 100 x 109/L
   3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；允许促红细胞生成素和输血支持，前提是治疗不超过每 8 周一次。 在研究药物的第 1 天之前，血红蛋白必须稳定在 9 g/dL 以上或等于 9 g/dL 至少 2 周，而无需输血以维持血红蛋白水平。

7. 足够的肝功能如下所示：

   1. 血清胆红素≤ 1.5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1.5x ULN
   3. ALT 和 AST ≤ 2.5x ULN
8. 足够的肾功能：通过 Cockroft Gault 或 24 小时尿液测定的肌酐清除率（估计值）≥ 50 cc/min（见附录 6）。
9. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究药物第 1 天后的 7 天内进行血清妊娠试验阴性；男性和女性都必须愿意使用两种避孕方法，其中一种是研究期间的屏障方法和最后一次研究药物给药后的 6 个月。
10. 签署知情同意书。
11. 存在存档的肿瘤样本（无大小要求）。

排除标准：

1. 先前使用瑞戈非尼治疗疾病进展（仅限扩展队列）。
2. 既往未能耐受 120 mg/天的瑞戈非尼。
3. 目前正在接受抗癌治疗或自研究药物第 1 天起 28 天内接受过抗癌治疗的患者（包括研究药物、化学疗法、放射疗法、基于抗体的疗法等）

4. 患者：

   1. 从研究药物的第 1 天起 4 周内进行过大手术或重大外伤，
   2. 尚未从任何大手术（定义为需要全身麻醉）的副作用中恢复过来，或
   3. 预计在研究过程中需要进行大手术。
5. 对瑞戈非尼和/或结构化合物、生物制剂或制剂（例如索拉非尼）表现出超敏反应的患者。
6. 与既往抗 VEGF 治疗相关的 3-4 级 AE。 容易控制的 3 级高血压将被允许。
7. 归因于人源化和/或嵌合单克隆抗体或其他此类蛋白质的 3 级或更高超敏反应/过敏反应的历史。 主要研究者可酌情允许与西妥昔单抗明显相关的超敏反应。

8. 接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期全身治疗的患者，但以下情况除外：

   1. 可根据需要使用间歇性类固醇（每天不超过 4 毫克）（例如 治疗化疗相关的恶心、厌食和疲劳。）
   2. 由于任何原因肾上腺功能不全而服用生理替代剂量类固醇的患者可能会继续服用这些药物。
   3. 局部、吸入或关节内皮质类固醇
9. 活动性脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者。 如果患者在研究药物的第 1 天之前已停用类固醇至少 1 个月，则允许治疗后的无症状转移。
10. 伴有低氧血症的严重慢性阻塞性肺病或其他肺部疾病（需要补充氧气、低氧血症引起的症状或步行 2 分钟后通过脉搏血氧饱和度测定 O2 饱和度 <90%，或研究者认为任何可能导致全身或局部低氧血症的生理状态。
11. 存在控制不佳的心房颤动（心室率 >100 bpm）
12. CVA、TIA、心绞痛、急性心肌梗死的既往史或近期再灌注手术史（例如 PTCA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 在研究药物第 1 天起的 6 个月内。 注：最近接受过至少 6 周抗凝治疗的 DVT 受试者符合条件。
13. 已知显着或活动性 CAD 或 PVD ​​或 CVD 定义为异常压力测试、症状或需要药物预防症状。
14. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA分类，见附录4功能分类III-IV）。
15. 通过尿液分析 (UA) > 1+ 和 24 小时尿蛋白 ≥ 1 克/24 小时证明筛选时的蛋白尿。

16. 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他可能影响他们参与研究的状况的患者，经治疗医师如此判断。 示例包括但不限于：

    1. 肺功能严重受损（例如 使用家庭 O2、特发性肺病 (ILD) 病史、任何 ILD 扫描证据。
    2. 需要静脉注射治疗的活动性（急性或慢性）严重感染。抗生素。
    3. 肝脏疾病，例如肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎。
    4. 高血压控制不佳 [定义为收缩压（收缩压 >140 毫米汞柱或舒张压 (DBP) >90 毫米汞柱）] 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 在开始或调整抗高血压药物后，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 (BP) 三次。 从开始或调整抗高血压药物到测量血压之间必须至少间隔 24 小时。 应将这三个值取平均值以获得平均舒张压和平均收缩压。 平均 SBP/DBP 比率必须 <140/90 mmHg 才能使受试者符合研究条件。
17. 可能显着改变口服药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
18. 在研究药物第 1 天之前的 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）
19. 咯血史（每次发作大于或等于 1/2 茶匙鲜红色血液）或在研究药物第 1 天之前的 1 个月内或在使用先前 VEGF 抑制剂的任何时间发生其他显着的自发性出血事件。
20. 在研究药物的第 1 天之前的 6 个月内的任何时间点有腹部瘘管或胃肠道穿孔的病史，除非手术修复。
21. 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔或胃肠道出血风险的胃肠道疾病。
22. 使用或需要除低分子量肝素和因子 Xa 抑制剂（例如 Lovenox, Fondaparinux) 且无其他出血风险。
23. 由主治医师判断为严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
24. 活动性出血素质。
25. 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险。
26. 已知的 HIV 或乙型或丙型肝炎血清阳性史。
27. 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 两种可接受形式的避孕药必须在整个试验过程中继续使用，无论性别如何，并且在最后一次服用任何一种药物后持续 2 个月（60 天）。 荷尔蒙避孕药不能作为唯一的避孕方法。 （有生育能力的女性必须在研究药物第 1 天之前的 7 天内进行阴性血清妊娠试验）。
28. 同时使用 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂。 （见附录 7）。
29. 校正后的 QTc 间期 > 500 毫秒。 如果 QTc 间隔 > 500 毫秒，则应在短时间内（例如，在 15-20 分钟内）获得 2 个额外的心电图以确认异常。 平均 QTc 间期将通过人工评估从 3 次 ECG 描记中确定，并将用于确定受试者是否将被排除在研究之外。 在受试者参与试验的整个过程中，必须使用相同的 QTc 测定方法。
30. Osler-Weber-Rendu 综合征或遗传性出血性毛细血管扩张症的病史
31. 不愿意或不能遵守方案的患者。