Sikkerhetsstudie av regorafenib med PF-03446962 for å behandle tykktarmskreft (REGAL-1)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet og radiografisk evaluerbart refraktært metastatisk kolorektalt adenokarsinom som regorafenib vil bli vurdert som et terapeutisk alternativ.
2. Sykdom må kunne måles etter RECIST 1.1-kriterier (se vedlegg 1).
3. Alder ≥ 18 år.
4. ECOG 0 eller 1.
5. Forventet levetid på minst 3 måneder.

6. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Blodplater ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Erytropoietin og transfusjonsstøtte er tillatt forutsatt at behandlinger ikke er nødvendig mer enn hver 8. uke. Hemoglobin må være stabilt over eller lik 9 g/dL i minst 2 uker før dag 1 av studiemedikamentet uten blodoverføring for å opprettholde hemoglobinnivået.

7. Tilstrekkelig leverfunksjon som vist av:

   1. serumbilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALT og AST ≤ 2,5x ULN
8. Tilstrekkelig nyrefunksjon: kreatininclearance (estimert) ≥ 50 cc/min med Cockroft Gault eller 24 timers urin (se vedlegg 6).
9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager fra dag 1 av studiemedisinen; både menn og kvinner må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder, hvorav den ene er en barrieremetode under studien og i 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering.
10. Signert informert samtykke.
11. Tilstedeværelse av en arkivert tumorprøve (ingen krav til størrelse).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere bruk av regorafenib med sykdomsprogresjon (kun utvidet kohort).
2. Tidligere svikt i å tolerere regorafenib ved 120 mg/dag.
3. Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 28 dager fra dag 1 av studiemedikamentet (inkludert undersøkelsesmidler, kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.)

4. Pasienter som:

   1. Har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker fra dag 1 av studiemedisinen,
   2. Har ikke kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller
   3. Forventes å kreve større operasjoner i løpet av studien.
5. Pasienter som har utvist overfølsomhetsreaksjoner overfor regorafenib og/eller en strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering (f.eks. sorafenib).
6. Grad 3-4 AE assosiert med tidligere anti-VEGF-behandling. Grad 3 hypertensjon som var lett behandlet vil bli tillatt.
7. Anamnese med grad 3 eller høyere overfølsomhetsreaksjoner/anafylaksi tilskrevet humaniserte og/eller kimære monoklonale antistoffer eller andre slike proteiner. Overfølsomhetsreaksjoner som er klart relatert til cetuximab kan tillates etter hovedforskerens skjønn.

8. Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel med følgende unntak:

   1. Intermitterende steroider (ikke overstige 4 mg hver dag) kan brukes etter behov (f.eks. behandling for kjemoterapirelatert kvalme, anoreksi og tretthet.)
   2. Pasienter som får fysiologiske erstatningsdoser av steroider på grunn av binyrebarksvikt av en eller annen grunn kan forbli på disse medisinene.
   3. Aktuelle, inhalerte eller intraartikulære kortikosteroider
9. Aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsatt trenger glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Behandlede, asymptomatiske metastaser er tillatt forutsatt at pasienten har vært uten steroider i minst 1 måned før dag 1 av studiemedikamentet.
10. Alvorlig kronisk obstruktiv eller annen lungesykdom med hypoksemi (krever ekstra oksygen, symptomer på grunn av hypoksemi eller O2-metning <90 % ved pulsoksymetri etter 2 minutters gange eller etter etterforskerens mening enhver fysiologisk tilstand som kan forårsake systemisk eller regional hypoksemi.
11. Tilstedeværelse av dårlig kontrollert atrieflimmer (ventrikulær hjertefrekvens >100 bpm)
12. Tidligere historie med CVA, TIA, angina pectoris, akutt MI eller historie med nyere perfusjonsprosedyrer (f. PTCA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder fra dag 1 av studiemedikamentet. MERK: Personer med nylig DVT som har vært terapeutisk antikoagulert i minst 6 uker er kvalifisert.
13. Kjent signifikant eller aktiv CAD eller PVD eller CVD definert som unormal stresstest, symptomer eller krever medisinering for forebygging av symptomer.
14. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA-klassifisering, se vedlegg 4 funksjonsklassifisering III-IV).
15. Proteinuri ved screening demonstrert ved urinanalyse (UA) > 1+ og 24 timers urinprotein ≥ 1 gram/24 timer.

16. Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien slik behandlende lege bedømmer det. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:

    1. Alvorlig nedsatt lungefunksjon (f. bruk av hjemme-O2, historie med idiopatisk lungesykdom (ILD), alle tegn på ILD ved skanning.
    2. Aktive (akutte eller kroniske) alvorlige infeksjoner som krever behandling med I.V. antibiotika.
    3. Leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt.
    4. Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP på >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på >90 mmHg] MERK: Start eller justering av antihypertensive medisin(er) er tillatt før studiestart. Etter oppstart eller justering av antihypertensiv medisin, må blodtrykket (BP) vurderes på nytt tre ganger med ca. 2 minutters mellomrom. Det må ha gått minst 24 timer mellom oppstart eller justering av antihypertensiv medisin og blodtrykksmåling. Disse tre verdiene bør beregnes i gjennomsnitt for å oppnå gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk og gjennomsnittlig systolisk blodtrykk. Gjennomsnittlig SBP/DBP-forhold må være <140/90 mmHg for at en forsøksperson skal være kvalifisert for studien.
17. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av orale medisiner betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
18. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av studiemedisinen
19. Anamnese med hemoptyse (større enn eller lik 1/2 teskje knallrødt blod per episode) eller annen signifikant spontan blødningshendelse innen 1 måned før dag 1 av studiemedikamentet eller når som helst på en tidligere VEGF-hemmer.
20. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon på et hvilket som helst tidspunkt innen 6 måneder før dag 1 av studiemedikamentet, med mindre det er reparert kirurgisk.
21. Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering eller gastrointestinal blødning.
22. Bruk eller behov for fulldose antikoagulasjon annet enn lavmolekylært heparin og faktor Xa-hemmere (f. Lovenox, Fondaparinux) og ingen annen blødningsrisiko.
23. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd som bedømt av behandlende lege.
24. Aktiv blødningsdiatese.
25. Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar som øker risikoen for lungeblødning.
26. Kjent historie med HIV eller hepatitt B eller C seropositivitet.
27. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. To akseptable former for prevensjonsmidler må fortsettes gjennom hele forsøket av begge kjønn og i 2 måneder (60 dager) etter siste dose av begge legemidlene. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som eneste prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før dag 1 av studiemedikamentet).
28. Samtidig bruk av CYP3A4 sterke induktorer og sterke inhibitorer. (Se vedlegg 7).
29. Korrigert QTc-intervall > 500 msek. Hvis QTc-intervallet er > 500 msek, bør 2 ekstra EKG-er tas over en kort periode (f.eks. innen 15-20 minutter) for å bekrefte unormaliteten. Gjennomsnittlig QTc-intervall vil bli bestemt fra de 3 EKG-sporingene ved manuell evaluering og vil bli brukt til å bestemme om forsøkspersonen vil bli ekskludert fra studien. Den samme metoden for QTc-bestemmelse må brukes gjennom hele forsøkspersonens deltakelse i forsøket.
30. Historie med Osler-Weber-Rendu syndrom eller arvelig hemorragisk telangiectasia
31. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.