Sicherheitsstudie von Regorafenib mit PF-03446962 zur Behandlung von Darmkrebs (REGAL-1)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes und radiologisch auswertbares refraktäres metastasiertes kolorektales Adenokarzinom, für das Regorafenib als therapeutische Option in Betracht gezogen würde.
2. Die Krankheit muss anhand der Kriterien von RECIST 1.1 messbar sein (siehe Anhang 1).
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. ECOG 0 oder 1.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

6. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Erythropoietin und Transfusionsunterstützung sind zulässig, sofern Behandlungen nicht häufiger als alle 8 Wochen erforderlich sind. Hämoglobin muss mindestens 2 Wochen vor Tag 1 des Studienmedikaments ohne Bluttransfusion stabil über oder gleich 9 g/dl sein, um den Hämoglobinspiegel aufrechtzuerhalten.

7. Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

   1. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5 x ULN
   3. ALT und AST ≤ 2,5 x ULN
8. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (geschätzt) ≥ 50 cc/min nach Cockroft Gault oder 24-Stunden-Urin (siehe Anhang 6).
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen ab Tag 1 der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Sowohl Männer als auch Frauen müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist.
10. Unterschriebene Einverständniserklärung.
11. Vorhandensein einer archivierten Tumorprobe (keine Größenanforderungen).

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Regorafenib-Anwendung mit Krankheitsprogression (nur erweiterte Kohorte).
2. Frühere Unverträglichkeit von Regorafenib bei 120 mg/Tag.
3. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 28 Tagen ab Tag 1 des Studienmedikaments erhalten haben (einschließlich Prüfsubstanzen, Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)

4. Patienten, die:

   1. innerhalb von 4 Wochen ab Tag 1 der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten,
   2. sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder
   3. Es wird erwartet, dass im Verlauf der Studie eine größere Operation erforderlich ist.
5. Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Regorafenib und/oder eine strukturelle Verbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung (z. B. Sorafenib) gezeigt haben.
6. Grad 3-4 UE im Zusammenhang mit einer vorherigen Anti-VEGF-Therapie. Gut behandelter Bluthochdruck Grad 3 ist erlaubt.
7. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie Grad 3 oder höher, die humanisierten und/oder chimären monoklonalen Antikörpern oder anderen solchen Proteinen zugeschrieben werden. Überempfindlichkeitsreaktionen, die eindeutig mit Cetuximab zusammenhängen, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes zugelassen werden.

8. Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Intermittierende Steroide (nicht mehr als 4 mg pro Tag) können nach Bedarf verwendet werden (z. Behandlung von Chemotherapie-bedingter Übelkeit, Anorexie und Müdigkeit.)
   2. Patienten, die aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz aus irgendeinem Grund physiologische Ersatzdosen von Steroiden erhalten, können diese Medikamente weiterhin einnehmen.
   3. Topische, inhalative oder intraartikuläre Kortikosteroide
9. Aktive Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen. Behandelte, asymptomatische Metastasen sind zulässig, vorausgesetzt, der Patient war mindestens 1 Monat vor Tag 1 der Studienmedikation ohne Steroide.
10. Schwere chronisch obstruktive oder andere Lungenerkrankung mit Hypoxämie (erfordert zusätzlichen Sauerstoff, Symptome aufgrund von Hypoxämie oder O2-Sättigung < 90 % durch Pulsoximetrie nach 2 Minuten Gehen oder nach Meinung des Prüfarztes jeder physiologische Zustand, der wahrscheinlich eine systemische oder regionale Hypoxämie verursacht.
11. Vorhandensein von schlecht kontrolliertem Vorhofflimmern (ventrikuläre Herzfrequenz >100 bpm)
12. Vorgeschichte von CVA, TIA, Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt oder Vorgeschichte kürzlich durchgeführter Reperfusionsverfahren (z. PTCA), Lungenembolie oder unbehandelte tiefe Venenthrombose (DVT) innerhalb von 6 Monaten ab Tag 1 der Studienmedikation. HINWEIS: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang therapeutisch antikoaguliert wurden, sind teilnahmeberechtigt.
13. Bekannte signifikante oder aktive CAD oder PVD oder CVD, definiert als abnormaler Belastungstest, Symptome oder die Notwendigkeit von Medikamenten zur Vorbeugung von Symptomen.
14. Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA-Klassifikation, siehe Anhang 4 Funktionsklassifikation III-IV).
15. Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch Urinanalyse (UA) > 1+ und 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1 Gramm/24 Stunden.

16. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des behandelnden Arztes beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

    1. Schwer eingeschränkte Lungenfunktion (z. Verwendung von O2 zu Hause, Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenerkrankung (ILD), jeglicher Hinweis auf ILD im Scan.
    2. Aktive (akute oder chronische) schwere Infektionen, die eine Behandlung mit i.v. Antibiotika.
    3. Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis.
    4. Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP von > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von > 90 mmHg) HINWEIS: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Nach Beginn oder Anpassung der antihypertensiven Medikation muss der Blutdruck (BD) dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden. Zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein. Diese drei Werte sollten gemittelt werden, um den mittleren diastolischen Blutdruck und den mittleren systolischen Blutdruck zu erhalten. Das mittlere SBP/DBP-Verhältnis muss < 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie geeignet ist.
17. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption oraler Medikamente erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
18. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studienmedikation
19. Vorgeschichte von Hämoptyse (größer oder gleich 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder eines anderen signifikanten spontanen Blutungsereignisses innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 des Studienmedikaments oder zu einem beliebigen Zeitpunkt unter einem früheren VEGF-Inhibitor.
20. Anamnese einer Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studienmedikation, sofern nicht chirurgisch repariert.
21. Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für eine Perforation oder Magen-Darm-Blutungen.
22. Verwendung oder Notwendigkeit einer Antikoagulation in voller Dosis außer niedermolekularem Heparin und Faktor-Xa-Inhibitoren (z. Lovenox, Fondaparinux) und kein anderes Blutungsrisiko.
23. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch, wie vom behandelnden Arzt beurteilt.
24. Aktive Blutungsdiathese.
25. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen.
26. Bekannte Vorgeschichte von HIV oder Hepatitis B oder C Seropositivität.
27. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Zwei akzeptable Formen von Kontrazeptiva müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern und für 2 Monate (60 Tage) nach der letzten Dosis eines der beiden Medikamente fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben).
28. Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und starken Inhibitoren. (Siehe Anhang 7).
29. Korrigiertes QTc-Intervall > 500 ms. Wenn das QTc-Intervall > 500 ms beträgt, sollten 2 zusätzliche EKGs über einen kurzen Zeitraum (z. B. innerhalb von 15-20 Minuten) erstellt werden, um die Anomalie zu bestätigen. Das durchschnittliche QTc-Intervall wird aus den 3 EKG-Aufzeichnungen durch manuelle Auswertung bestimmt und wird verwendet, um zu bestimmen, ob die Person aus der Studie ausgeschlossen wird. Die gleiche Methode zur QTc-Bestimmung muss während der gesamten Teilnahme des Probanden an der Studie angewendet werden.
30. Geschichte des Osler-Weber-Rendu-Syndroms oder der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie
31. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.