대장암 치료를 위한 PF-03446962와 Regorafenib의 안전성 연구 (REGAL-1)

포함 기준:

1. 레고라페닙이 치료 옵션으로 간주되는 조직학적 및/또는 세포학적으로 확인되고 방사선학적으로 평가 가능한 난치성 전이성 결장직장 선암종.
2. 질병은 RECIST 1.1 기준으로 측정 가능해야 합니다(부록 1 참조).
3. 연령 ≥ 18세.
4. ECOG 0 또는 1.
5. 기대 수명은 최소 3개월입니다.

6. 다음과 같이 적절한 골수 기능:

   1. ANC ≥ 1.5 x 109
   2. 혈소판 ≥ 100 x 109/L
   3. 헤모글로빈 ≥ 9g/dL; 에리스로포이에틴 및 수혈 지원은 치료가 매 8주 이상 필요하지 않은 경우 허용됩니다. 헤모글로빈은 헤모글로빈 수치를 유지하기 위해 수혈 없이 연구 약물의 1일 전 최소 2주 동안 9g/dL 이상으로 안정적이어야 합니다.

7. 다음과 같이 적절한 간 기능:

   1. 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1.5x ULN
   3. ALT 및 AST ≤ 2.5x ULN
8. 적절한 신장 기능: Cockroft Gault 또는 24시간 소변에 의한 크레아티닌 청소율(추정치) ≥ 50cc/분(부록 6 참조).
9. 가임 여성(WOCBP)은 연구 약물의 1일로부터 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 남성과 여성 모두 두 가지 피임 방법을 기꺼이 사용해야 하며, 그 중 하나는 연구 기간 동안 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 6개월 동안 차단 방법입니다.
10. 서명된 동의서.
11. 보관된 종양 샘플의 존재(크기 요구 사항 없음).

제외 기준:

1. 질병 진행과 함께 이전 regorafenib 사용(확장 코호트에만 해당).
2. 이전에 120mg/일에서 regorafenib 내약성 실패.
3. 현재 항암치료를 받고 있거나 연구약 1일차로부터 28일 이내에 항암치료를 받은 적이 있는 환자(연구약제, 화학요법, 방사선요법, 항체기반요법 등 포함)

4. 다음과 같은 환자:

   1. 연구 약물의 1일로부터 4주 이내에 대수술 또는 심각한 외상을 입었음,
   2. 대수술(전신 마취가 필요한 것으로 정의됨)의 부작용에서 회복되지 않았거나
   3. 연구 과정 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
5. 레고라페닙 및/또는 구조 화합물, 생물학적 약제 또는 제제(예: 소라페닙)에 과민 반응을 보인 환자.
6. 이전 항-VEGF 요법과 관련된 등급 3-4 AE. 쉽게 관리되었던 3등급 고혈압이 허용됩니다.
7. 인간화 및/또는 키메라 단클론 항체 또는 기타 그러한 단백질에 기인한 3등급 이상의 과민 반응/아나필락시스의 병력. cetuximab과 명확하게 관련된 과민 반응은 주임 시험자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.

8. 다음을 제외하고 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 전신 치료를 받는 환자:

   1. 간헐적 스테로이드(매일 4mg을 초과하지 않음)는 필요에 따라(예: 화학 요법 관련 메스꺼움, 식욕 부진 및 피로에 대한 치료.)
   2. 어떤 이유로든 부신 기능 부전으로 인해 생리학적 스테로이드 대체 용량을 복용 중인 환자는 이러한 약물을 계속 사용할 수 있습니다.
   3. 국소, 흡입 또는 관절 내 코르티코스테로이드
9. 활동성 뇌 또는 연수막 전이(뇌 또는 연수막 전이에 대해 글루코코르티코이드가 계속 필요한 환자 포함). 환자가 연구 약물의 1일 전 적어도 1개월 동안 스테로이드를 중단했다면 치료된 무증상 전이가 허용됩니다.
10. 저산소혈증을 동반한 중증 만성 폐쇄성 또는 기타 폐 질환(보충 산소 필요, 저산소혈증으로 인한 증상 또는 2분 보행 후 맥박 산소 측정법에 의한 산소 포화도 <90%, 또는 조사관의 의견으로는 전신 또는 국부 저산소혈증을 유발할 가능성이 있는 임의의 생리학적 상태.
11. 제대로 조절되지 않는 심방 세동(심실 심박수 >100 bpm)의 존재
12. CVA, TIA, 협심증, 급성 MI의 이전 병력 또는 최근 재관류 절차(예: PTCA), 연구 약물의 1일로부터 6개월 이내에 폐색전증 또는 치료되지 않은 심부 정맥 혈전증(DVT). 참고: 최소 6주 동안 항응고 치료를 받은 최근 DVT가 있는 피험자가 자격이 있습니다.
13. 비정상적인 스트레스 테스트, 증상 또는 증상 예방을 위해 약물 치료가 필요한 것으로 정의된 유의미하거나 활동적인 CAD 또는 PVD 또는 CVD.
14. 울혈성 심부전(뉴욕심장협회(NYHA 분류, 부록 4 기능 분류 III-IV 참조).
15. 선별검사 시 소변 분석(UA) > 1+ 및 24시간 소변 단백질 ≥ 1g/24시간으로 입증된 단백뇨.

16. 중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 상태 또는 치료 의사의 판단에 따라 연구 참여에 영향을 줄 수 있는 기타 상태가 있는 환자. 예를 들면 다음과 같습니다.

    1. 심하게 손상된 폐 기능(예: 가정용 O2 사용, 특발성 폐 질환(ILD) 병력, 스캔에서 ILD의 증거.
    2. I.V.로 치료가 필요한 활동성(급성 또는 만성) 중증 감염. 항생제.
    3. 간경화, 만성 활동성 간염 또는 만성 지속성 간염과 같은 간 질환.
    4. 제대로 조절되지 않는 고혈압[수축기 혈압(>140 mmHg의 SBP 또는 >90 mmHg의 확장기 혈압(DBP)으로 정의됨] 참고: 항고혈압 약물의 시작 또는 조정은 연구 시작 전에 허용됩니다. 항고혈압 약물 치료를 시작하거나 조정한 후 혈압(BP)을 약 2분 간격으로 세 번 재평가해야 합니다. 항고혈압 약물 치료 시작 또는 조정과 혈압 측정 사이에 최소 24시간이 경과해야 합니다. 평균 확장기 혈압과 평균 수축기 혈압을 얻기 위해 이 세 값의 평균을 내야 합니다. 피험자가 연구에 적합하려면 평균 SBP/DBP 비율이 140/90 mmHg 미만이어야 합니다.
17. 위장 기능 장애 또는 경구 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군 또는 소장 절제술).
18. 연구 약물 투여 1일 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증)
19. 연구 약물의 1일 전 1개월 이내에 또는 이전 VEGF 억제제에 대한 임의의 시간에 객혈(회당 1/2 티스푼 이상의 선홍색 혈액) 또는 기타 유의미한 자발적 출혈 사건의 병력.
20. 외과적으로 복구되지 않는 한, 연구 약물의 1일 전 6개월 이내에 임의의 시점에서 복강 누공 또는 위장관 천공의 병력.
21. 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염, 크론병) 또는 천공 또는 위장관 출혈의 위험이 증가된 기타 위장 상태.
22. 저분자량 ​​헤파린 및 인자 Xa 억제제(예: Lovenox, Fondaparinux) 및 기타 출혈 위험이 없습니다.
23. 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료 의사가 판단한 치료되지 않은 골절.
24. 활성 출혈 체질.
25. 폐출혈의 위험을 증가시키는 알려진 기관지내 병변 및/또는 주요 폐혈관을 침윤하는 병변.
26. HIV 또는 B형 간염 또는 C형 간염의 알려진 병력.
27. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 성인. 2가지 허용 가능한 형태의 피임법은 성별에 따라 시험 기간 내내 그리고 각 약물의 마지막 투여 후 2개월(60일) 동안 지속되어야 합니다. 호르몬 피임법은 유일한 피임 방법으로 허용되지 않습니다. (가임 여성은 연구 약물의 1일 전 7일 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 합니다).
28. CYP3A4 강력한 유도제와 강력한 억제제의 병용. (부록 7 참조).
29. 수정된 QTc 간격 > 500msec. QTc 간격이 > 500msec이면 비정상을 확인하기 위해 짧은 시간(예: 15-20분 이내)에 걸쳐 2회의 추가 ECG를 얻어야 합니다. 평균 QTc 간격은 수동 평가에 의해 3회의 ECG 추적에서 결정되며 피험자가 연구에서 제외되는지 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 피험자가 시험에 참여하는 동안 동일한 QTc 결정 방법을 사용해야 합니다.
30. Osler-Weber-Rendu 증후군 또는 유전성 출혈성 모세혈관확장증의 병력
31. 프로토콜을 따르기를 꺼리거나 준수할 수 없는 환자.