Sikkerhedsundersøgelse af regorafenib med PF-03446962 til behandling af tyktarmskræft (REGAL-1)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet og radiografisk evaluerbart refraktært metastatisk kolorektalt adenokarcinom, for hvilket regorafenib ville blive betragtet som en terapeutisk mulighed.
2. Sygdom skal kunne måles efter RECIST 1.1-kriterier (se bilag 1).
3. Alder ≥ 18 år.
4. ECOG 0 eller 1.
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder.

6. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Blodplader ≥ 100 x 109/L
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; Erythropoietin og transfusionsstøtte er tilladt, forudsat at behandlinger ikke er påkrævet mere end hver 8. uge. Hæmoglobin skal være stabilt over eller lig med 9 g/dL i mindst 2 uger før dag 1 af studielægemidlet uden blodtransfusion for at opretholde hæmoglobinniveauet.

7. Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

   1. serum bilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALT og AST ≤ 2,5x ULN
8. Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatininclearance (estimeret) ≥ 50 cc/min med Cockroft Gault eller 24 timers urin (se appendiks 6).
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage fra dag 1 af studielægemidlet; både mænd og kvinder skal være villige til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste forsøgsmedicins administration.
10. Underskrevet informeret samtykke.
11. Tilstedeværelse af en arkiveret tumorprøve (ingen størrelseskrav).

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere brug af regorafenib med sygdomsprogression (kun udvidet kohorte).
2. Tidligere manglende tolerering af regorafenib ved 120 mg/dag.
3. Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 28 dage fra dag 1 af studielægemidlet (inklusive forsøgsmidler, kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.)

4. Patienter, der:

   1. Har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger fra dag 1 af studielægemidlet,
   2. Er ikke kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller
   3. Forventes at kræve større operation i løbet af undersøgelsen.
5. Patienter, der har udvist overfølsomhedsreaktioner over for regorafenib og/eller en strukturel forbindelse, biologisk middel eller formulering (f.eks. sorafenib).
6. Grad 3-4 AE forbundet med tidligere anti-VEGF-behandling. Grad 3 hypertension, der var let at håndtere, vil være tilladt.
7. Anamnese med grad 3 eller højere overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi tilskrevet humaniserede og/eller kimære monoklonale antistoffer eller andre sådanne proteiner. Overfølsomhedsreaktioner, der klart er relateret til cetuximab, kan tillades efter hovedinvestigatorens skøn.

8. Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel med følgende undtagelser:

   1. Intermitterende steroider (må ikke overstige 4 mg hver dag) kan anvendes efter behov (f.eks. behandling af kemoterapi-relateret kvalme, anoreksi og træthed.)
   2. Patienter på fysiologiske erstatningsdoser af steroider på grund af binyrebarkinsufficiens af en eller anden grund kan forblive på disse lægemidler.
   3. Topiske, inhalerede eller intraartikulære kortikosteroider
9. Aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser. Behandlede, asymptomatiske metastaser er tilladt, forudsat at patienten har været ude af steroider i mindst 1 måned før dag 1 af studielægemidlet.
10. Svær kronisk obstruktiv eller anden lungesygdom med hypoxæmi (kræver supplerende ilt, symptomer på grund af hypoxæmi eller O2-mætning <90 % ved pulsoximetri efter 2 minutters gang eller efter investigatorens mening enhver fysiologisk tilstand, der kan forårsage systemisk eller regional hypoxæmi.
11. Tilstedeværelse af dårligt kontrolleret atrieflimren (ventrikulær hjertefrekvens >100 bpm)
12. Tidligere CVA, TIA, angina pectoris, akut MI eller anamnese med nyere perfusionsprocedurer (f. PTCA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder fra dag 1 af studielægemidlet. BEMÆRK: Personer med nylig DVT, som har været terapeutisk antikoaguleret i mindst 6 uger, er kvalificerede.
13. Kendt signifikant eller aktiv CAD eller PVD eller CVD defineret som unormal stresstest, symptomer eller behov for medicin til forebyggelse af symptomer.
14. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA klassifikation, se bilag 4 funktionsklassifikation III-IV).
15. Proteinuri ved screening påvist ved urinanalyse (UA) > 1+ og 24 timers urinprotein ≥ 1 gram/24 timer.

16. Patienter, som har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, som vurderet af den behandlende læge. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til:

    1. Alvorligt nedsat lungefunktion (f. brug af hjemme-O2, historie med idiopatisk lungesygdom (ILD), ethvert tegn på ILD ved scanning.
    2. Aktive (akutte eller kroniske) alvorlige infektioner, der kræver behandling med I.V. antibiotika.
    3. Leversygdom som skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis.
    4. Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP på >140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på >90 mmHg] BEMÆRK: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før studiestart. Efter påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin skal blodtrykket (BP) revurderes tre gange med ca. 2 minutters intervaller. Der skal være gået mindst 24 timer mellem påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin og blodtryksmåling. Disse tre værdier bør beregnes som gennemsnit for at opnå det gennemsnitlige diastoliske blodtryk og det gennemsnitlige systoliske blodtryk. Det gennemsnitlige SBP/DBP-forhold skal være <140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.
17. Forringelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral medicin (fx ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
18. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1 af studielægemidlet
19. Anamnese med hæmoptyse (større end eller lig med 1/2 teskefuld lysende rødt blod pr. episode) eller anden signifikant spontan blødningshændelse inden for 1 måned før dag 1 af studielægemidlet eller på et hvilket som helst tidspunkt på en tidligere VEGF-hæmmer.
20. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation på et hvilket som helst tidspunkt inden for 6 måneder før dag 1 af studielægemidlet, medmindre det er repareret kirurgisk.
21. Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforation eller gastrointestinal blødning.
22. Brug eller behov for fulddosis antikoagulering bortset fra lavmolekylær heparin og faktor Xa-hæmmere (f. Lovenox, Fondaparinux) og ingen anden blødningsrisiko.
23. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud som vurderet af behandlende læge.
24. Aktiv blødende diatese.
25. Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar, som øger risikoen for lungeblødning.
26. Kendt historie med HIV eller Hepatitis B eller C seropositivitet.
27. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. To acceptable former for prævention skal fortsættes gennem hele forsøget af begge køn og i 2 måneder (60 dage) efter sidste dosis af begge lægemidler. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode. (Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før dag 1 af studielægemidlet).
28. Samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere og stærke inhibitorer. (Se bilag 7).
29. Korrigeret QTc-interval > 500 msek. Hvis QTc-intervallet er > 500 msek, skal der tages 2 yderligere EKG'er over en kort periode (f.eks. inden for 15-20 minutter) for at bekræfte abnormiteten. Det gennemsnitlige QTc-interval vil blive bestemt ud fra de 3 EKG-optagelser ved manuel evaluering og vil blive brugt til at bestemme, om forsøgspersonen vil blive udelukket fra undersøgelsen. Den samme metode til QTc-bestemmelse skal anvendes under forsøgspersonens deltagelse i forsøget.
30. Anamnese med Osler-Weber-Rendu syndrom eller arvelig hæmoragisk telangiektasi
31. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.