Säkerhetsstudie av regorafenib med PF-03446962 för att behandla kolorektal cancer (REGAL-1)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftat och radiografiskt utvärderbart refraktärt metastatiskt kolorektalt adenokarcinom för vilket regorafenib skulle anses vara ett terapeutiskt alternativ.
2. Sjukdom måste kunna mätas med RECIST 1.1-kriterier (se bilaga 1).
3. Ålder ≥ 18 år.
4. ECOG 0 eller 1.
5. Förväntad livslängd på minst 3 månader.

6. Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109
   2. Trombocyter ≥ 100 x 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Erytropoietin och transfusionsstöd är tillåtet förutsatt att behandlingar inte krävs mer än var 8:e vecka. Hemoglobin måste vara stabilt över eller lika med 9 g/dL i minst 2 veckor före dag 1 av studieläkemedlet utan blodtransfusion för att bibehålla hemoglobinnivån.

7. Tillräcklig leverfunktion som visas av:

   1. serumbilirubin ≤ 1,5x ULN
   2. PT/PTT/INR ≤ 1,5x ULN
   3. ALT och AST ≤ 2,5x ULN
8. Adekvat njurfunktion: kreatininclearance (uppskattat) ≥ 50 cc/min med Cockroft Gault eller 24 timmars urin (se bilaga 6).
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar från dag 1 av studieläkemedlet; både män och kvinnor måste vara villiga att använda två preventivmetoder, varav den ena är en barriärmetod under studien och i 6 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering.
10. Undertecknat informerat samtycke.
11. Närvaro av ett arkiverat tumörprov (inga krav på storlek).

Exklusions kriterier:

1. Tidigare användning av regorafenib med sjukdomsprogression (endast utökad kohort).
2. Tidigare misslyckande med att tolerera regorafenib vid 120 mg/dag.
3. Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 28 dagar från dag 1 av studieläkemedlet (inklusive prövningsmedel, kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.)

4. Patienter som:

   1. Har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor från dag 1 av studieläkemedlet,
   2. Har inte återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att den kräver generell anestesi) eller
   3. Förväntas kräva större operationer under studiens gång.
5. Patienter som har uppvisat överkänslighetsreaktioner mot regorafenib och/eller en strukturell förening, biologiskt medel eller formulering (t.ex. sorafenib).
6. Grad 3-4 AE associerad med tidigare anti-VEGF-terapi. Högt blodtryck av grad 3 som var lätt att hantera kommer att tillåtas.
7. Historik med överkänslighetsreaktioner/anafylaxi av grad 3 eller högre tillskrivna humaniserade och/eller chimära monoklonala antikroppar eller andra sådana proteiner. Överkänslighetsreaktioner som är tydligt relaterade till cetuximab kan tillåtas efter huvudprövares gottfinnande.

8. Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel med följande undantag:

   1. Intermittenta steroider (inte överstiga 4 mg varje dag) kan användas vid behov (t.ex. behandling för kemoterapirelaterat illamående, anorexi och trötthet.)
   2. Patienter på fysiologiska ersättningsdoser av steroider på grund av binjurebarksvikt av någon anledning kan stanna kvar på dessa mediciner.
   3. Topikala, inhalerade eller intraartikulära kortikosteroider
9. Aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser. Behandlade, asymtomatiska metastaser är tillåtna förutsatt att patienten har varit av med steroider i minst 1 månad före dag 1 av studieläkemedlet.
10. Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med hypoxemi (kräver tillskott av syre, symtom på grund av hypoxemi eller O2-mättnad <90 % genom pulsoximetri efter 2 minuters promenad eller enligt utredarens åsikt varje fysiologiskt tillstånd som sannolikt kan orsaka systemisk eller regional hypoxemi.
11. Närvaro av dåligt kontrollerat förmaksflimmer (ventrikulär hjärtfrekvens >100 slag per minut)
12. Tidigare anamnes på CVA, TIA, angina pectoris, akut hjärtinfarkt eller anamnes på nyare perfusionsprocedurer (t. PTCA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) inom 6 månader från dag 1 av studieläkemedlet. OBS: Försökspersoner med nyligen DVT som har varit terapeutiskt antikoagulerade i minst 6 veckor är berättigade.
13. Känd signifikant eller aktiv CAD eller PVD eller CVD definieras som onormalt stresstest, symtom eller som kräver medicinering för att förebygga symtom.
14. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA-klassificering, se bilaga 4 funktionsklassificering III-IV).
15. Proteinuri vid screening påvisad genom urinanalys (UA) > 1+ och 24 timmars urinprotein ≥ 1 gram/24 timmar.

16. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien enligt bedömningen av den behandlande läkaren. Exempel inkluderar men är inte begränsade till:

    1. Allvarligt nedsatt lungfunktion (t. användning av hem-O2, historia av idiopatisk lungsjukdom (ILD), alla tecken på ILD vid skanning.
    2. Aktiva (akuta eller kroniska) svåra infektioner som kräver behandling med I.V. antibiotika.
    3. Leversjukdom som cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit.
    4. Dåligt kontrollerad hypertoni [definierat som systoliskt blodtryck (SBP på >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på >90 mmHg] OBS: Initiering eller justering av antihypertensiva läkemedel är tillåten innan studiestart. Efter påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering måste blodtrycket (BP) bedömas på nytt tre gånger med cirka 2 minuters intervall. Minst 24 timmar måste ha förflutit mellan påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering och blodtrycksmätning. Dessa tre värden bör beräknas i medeltal för att erhålla det genomsnittliga diastoliska blodtrycket och det genomsnittliga systoliska blodtrycket. Det genomsnittliga SBP/DBP-förhållandet måste vara <140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.
17. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av orala mediciner (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
18. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1 av studieläkemedlet
19. Historik av hemoptys (mer än eller lika med 1/2 tesked ljusrött blod per episod) eller annan signifikant spontan blödning inom 1 månad före dag 1 av studieläkemedlet eller när som helst på en tidigare VEGF-hämmare.
20. Historik med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen vid någon tidpunkt inom 6 månader före dag 1 av studieläkemedlet, såvida inte kirurgiskt reparerats.
21. Aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforation eller gastrointestinal blödning.
22. Använd eller behov av fulldos antikoagulering annat än lågmolekylärt heparin och faktor Xa-hämmare (t.ex. Lovenox, Fondaparinux) och ingen annan blödningsrisk.
23. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur enligt bedömning av behandlande läkare.
24. Aktiv blödningsdiates.
25. Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl som ökar risken för lungblödning.
26. Känd historia av HIV eller Hepatit B eller C seropositivitet.
27. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmetoder. Två godtagbara former av preventivmedel måste fortsätta under hela prövningen av båda könen och i 2 månader (60 dagar) efter sista dosen av något av läkemedlen. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som enda preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före dag 1 av studieläkemedlet).
28. Samtidig användning av CYP3A4 starka inducerare och starka inhibitorer. (Se bilaga 7).
29. Korrigerat QTc-intervall > 500 msek. Om QTc-intervallet är > 500 msek, bör ytterligare 2 EKG:n tas under en kort tidsperiod (t.ex. inom 15-20 minuter) för att bekräfta avvikelsen. Det genomsnittliga QTc-intervallet kommer att bestämmas från de 3 EKG-spårningarna genom manuell utvärdering och kommer att användas för att avgöra om försökspersonen kommer att uteslutas från studien. Samma metod för QTc-bestämning måste användas under hela försökspersonens deltagande i försöket.
30. Historik av Osler-Weber-Rendu syndrom eller ärftlig hemorragisk telangiektasi
31. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.