Étude d'innocuité du régorafenib avec PF-03446962 pour traiter le cancer colorectal (REGAL-1)

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome colorectal métastatique réfractaire confirmé histologiquement et/ou cytologiquement et radiographiquement évaluable pour lequel le régorafenib serait considéré comme une option thérapeutique.
2. La maladie doit être mesurable selon les critères RECIST 1.1 (voir annexe 1).
3. Âge ≥ 18 ans.
4. ECOG 0 ou 1.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre :

   1. NAN ≥ 1,5 x 109
   2. Plaquettes ≥ 100 x 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; L'érythropoïétine et le soutien transfusionnel sont autorisés à condition que les traitements ne soient pas nécessaires plus de 8 semaines. L'hémoglobine doit être stable au-dessus ou égale à 9 g/dL pendant au moins 2 semaines avant le jour 1 du médicament à l'étude sans transfusion sanguine pour maintenir le taux d'hémoglobine.

7. Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

   1. bilirubine sérique ≤ 1,5x LSN
   2. TP/PTT/INR ≤ 1,5x LSN
   3. ALT et AST ≤ 2,5x LSN
8. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine (estimée) ≥ 50 cc/min selon Cockroft Gault ou urine de 24 heures (voir annexe 6).
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours à compter du jour 1 du médicament à l'étude ; les hommes et les femmes doivent être disposés à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
10. Consentement éclairé signé.
11. Présence d'un échantillon tumoral archivé (aucune exigence de taille).

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure de régorafénib avec progression de la maladie (cohorte élargie uniquement).
2. Intolérance antérieure au régorafenib à 120 mg/jour.
3. Les patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou qui ont reçu des thérapies anticancéreuses dans les 28 jours suivant le jour 1 du médicament à l'étude (y compris les agents expérimentaux, la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)

4. Patients qui :

   1. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le jour 1 du médicament à l'étude,
   2. N'ont pas récupéré des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou
   3. Sont susceptibles de nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
5. Patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité au régorafenib et/ou à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation (par exemple sorafenib).
6. EI de grade 3-4 associé à un traitement anti-VEGF antérieur. Une hypertension de grade 3 qui a été facilement prise en charge sera autorisée.
7. Antécédents de réactions d'hypersensibilité/anaphylaxie de grade 3 ou plus attribuées à des anticorps monoclonaux humanisés et/ou chimériques ou à d'autres protéines de ce type. Les réactions d'hypersensibilité clairement liées au cétuximab peuvent être autorisées à la discrétion de l'investigateur principal.

8. Patients recevant un traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur avec les exceptions suivantes :

   1. Des stéroïdes intermittents (ne pas dépasser 4 mg par jour) peuvent être utilisés au besoin (par ex. traitement des nausées, de l'anorexie et de la fatigue liées à la chimiothérapie.)
   2. Les patients recevant des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes en raison d'une insuffisance surrénalienne pour une raison quelconque peuvent continuer à prendre ces médicaments.
   3. Corticostéroïdes topiques, inhalés ou intra-articulaires
9. Métastases cérébrales ou leptoméningées actives, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées. Les métastases asymptomatiques traitées sont autorisées à condition que le patient ait cessé de prendre des stéroïdes pendant au moins 1 mois avant le jour 1 du médicament à l'étude.
10. Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ou autre avec hypoxémie (nécessite un supplément d'oxygène, symptômes dus à l'hypoxémie ou à la saturation en O2 < 90 % par oxymétrie de pouls après 2 minutes de marche ou, de l'avis de l'investigateur, tout état physiologique susceptible de provoquer une hypoxémie systémique ou régionale.
11. Présence de fibrillation auriculaire mal contrôlée (fréquence cardiaque ventriculaire > 100 bpm)
12. Antécédents d'AVC, d'AIT, d'angine de poitrine, d'IM aigu ou antécédents de procédures récentes de reperfusion (par ex. ACTP), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée dans les 6 mois à compter du jour 1 du médicament à l'étude. REMARQUE : Les sujets atteints de TVP récente qui ont été thérapeutiquement anticoagulés pendant au moins 6 semaines sont éligibles.
13. CAD ou PVD ou CVD significatifs ou actifs connus définis comme un test de stress anormal, des symptômes ou nécessitant des médicaments pour la prévention des symptômes.
14. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association (classification NYHA, voir annexe 4 classification fonctionnelle III-IV).
15. Protéinurie au dépistage démontrée par analyse d'urine (UA) > 1+ et protéine urinaire de 24 heures ≥ 1 gramme/24 heures.

16. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude, tel que jugé par le médecin traitant. Les exemples incluent, mais ne sont pas limités à :

    1. Fonction pulmonaire gravement altérée (par ex. utilisation d'O2 à domicile, antécédents de maladie pulmonaire idiopathique (MPI), toute preuve de MPI à l'examen.
    2. Infections sévères actives (aiguës ou chroniques) nécessitant un traitement par I.V. antibiotiques.
    3. Maladie du foie telle que cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante.
    4. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mmHg] Après l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle (TA) doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle. Au moins 24 heures doivent s'être écoulées entre le début ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs et la mesure de la pression artérielle. Ces trois valeurs doivent être moyennées pour obtenir la pression artérielle diastolique moyenne et la pression artérielle systolique moyenne. Le rapport SBP/DBP moyen doit être <140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.
17. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
18. Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1 du médicament à l'étude
19. Antécédents d'hémoptysie (supérieur ou égal à 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) ou autre événement hémorragique spontané important dans le mois précédant le jour 1 du médicament à l'étude ou à tout moment sur un inhibiteur du VEGF antérieur.
20. Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale à tout moment dans les 6 mois précédant le jour 1 du médicament à l'étude, sauf réparation chirurgicale.
21. Ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec un risque accru de perforation ou d'hémorragie gastro-intestinale.
22. Utilisation ou besoin d'anticoagulation à dose complète autre que l'héparine de bas poids moléculaire et les inhibiteurs du facteur Xa (par ex. Lovenox, Fondaparinux) et aucun autre risque hémorragique.
23. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée, selon l'avis du médecin traitant.
24. Diathèse hémorragique active.
25. Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire.
26. Antécédents connus de séropositivité au VIH ou à l'hépatite B ou C.
27. Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Deux formes acceptables de contraceptifs doivent être poursuivies tout au long de l'essai par l'un ou l'autre sexe et pendant 2 mois (60 jours) après la dernière dose de l'un ou l'autre des médicaments. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le jour 1 du médicament à l'étude).
28. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. (Voir Annexe 7).
29. Intervalle QTc corrigé > 500 msec. Si l'intervalle QTc est > 500 msec, alors 2 ECG supplémentaires doivent être obtenus sur une courte période de temps (par exemple, dans les 15 à 20 minutes) pour confirmer l'anomalie. L'intervalle QTc moyen sera déterminé à partir des 3 tracés ECG par évaluation manuelle et sera utilisé pour déterminer si le sujet sera exclu de l'étude. La même méthode de détermination du QTc doit être utilisée tout au long de la participation du sujet à l'essai.
30. Antécédents de syndrome d'Osler-Weber-Rendu ou de télangiectasie hémorragique héréditaire
31. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.