喫煙習慣および/または高血圧症の男性被験者におけるL-GSHの舌下補給
喫煙習慣および/または動脈性高血圧症の男性被験者における舌下L-グルタチオン（L-GSH）補給の血流媒介性拡張および酸化ストレスマーカーに対する中期効果
バックグラウンド。 抗酸化システムは、フリーラジカルに対する主要な内因性防御であり、グルタチオンはこのメカニズムで重要な役割を果たしているようです. 還元型グルタチオンは、ヒドロペルオキシドやリポペルオキシドなどの内因性生成物や、汚染物質、重金属、一部の薬物などの外因性化合物の解毒プロセスに入ります。 GSH ホメオスタシスの変化は、いくつかの疾患の病因と進行に関与しています。 GSH の補給は、内因性抗酸化防御を改善する可能性があり、多くの急性および慢性疾患の病態生理学的メカニズムを損傷するオキシダント組織の減少に寄与する可能性があります。
しかし、GSH治療の有効性は、その吸収の程度と、血漿および細胞中の濃度の増加に密接に関連しているようです. 健康なボランティアまたは患者における GSH の経口投与に関するこれまでの研究では、GSH は消化管によって急速に異化されるため、酸化ストレスの軽減および/または疾患の改善に関する効果は見られませんでした。 私たちは最近、PH&T S.r.l. によって製造された L-GSH の新しい舌下製剤 (OXITION) が、胃腸関門を迂回する健康なボランティアの赤血球および血漿 GSH レベルを増加させることができることを観察しました (予備データ)。
目的。 主な研究目的は、喫煙習慣および/または動脈性高血圧を有する集団への舌下 L-GSH 補給の中期 (4 週間) が、プラセボと比較してフロー媒介拡張 (FMD) 技術によって評価される内皮機能の改善をもたらすかどうかを判断することです。 . 口蹄疫は、内皮機能不全患者の主要な心血管イベントの予後予測因子として文献で検証されている代替エンドポイントです。 二次研究の目的は、酸化ストレスマーカーに関して2つの治療の違いを判断することです。
メソッド。 これは、第 3 相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー試験であり、1 つのセンターのみで実施されます。 40 歳以上 60 歳以下の 16 人の男性被験者で、喫煙習慣および/または動脈血圧が 140 以上および/または 90 mmHg であると定義された高血圧、または降圧治療を受けている患者が登録され、無作為化されて舌下 L-GSH を投与されます ( 100 mg を 1 日 2 回）またはプラセボを二重盲検クロスオーバー デザインで 4 週間投与し、2 つの治療の間に 3 週間のウォッシュ アウト期間を設けました。 ベースラインおよび各治療期間の終わりに、口蹄疫の評価とルーチン（クレアチニン、尿素、AST、ALT GGT、総コレステロール、HDL、LDL、トリグリセリド、空腹時血糖）および特異的（アミノチオール、ニトロチロシン、マロンジアルデヒド、8 -ヒドロキシ-デオキシグアニン) 生化学的測定が行われます。
調査の概要
詳細な説明
心血管疾患を予防するための戦略は、さまざまな学会のガイドラインで重要な役割を果たしています。 危険因子は、病態生理学の観点から細胞内でいくつかの生物学的反応を引き起こし、したがって恒常性の変化に対する反応を引き起こします。 喫煙習慣と高血圧の両方が、内皮細胞への直接的な酸化的損傷、一酸化窒素の利用可能性の減少、および骨髄からの内皮前駆細胞の動員に影響を与えることにより、内皮機能を変化させることが知られています。
いくつかの研究では、酸化種の形成を防ぎ、危険な生成物を解毒するメカニズムの活性化におけるこの反応が確認されています。 したがって、抗酸化システムはフリーラジカルに対する主な内因性防御であり、グルタチオンはこのメカニズムで重要な役割を果たしているようです. システイン、グリシン、およびグルタミン酸によって形成される還元型グルタチオン (GSH) は、心血管危険因子によって引き起こされる多くの反応の最終経路である過酸化物などの内因性生成物の解毒プロセスに入ります。 また、汚染物質、重金属、一部の薬物などの外因性化合物にも作用します。
GSH ホメオスタシスの変化は、いくつかの疾患の病因と進行に関与しています。 GSH のバイオアベイラビリティの低下は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患や心血管イベントのリスク増加と関連しています。
GSH ホメオスタシスとアミノチオール酸化還元状態の不均衡は、慢性閉塞性肺疾患と肺疾患、および嚢胞性線維症の両方を引き起こすメカニズムにも関与しています。 低レベルの GSH は HIV 感染者で発見されており、患者の生存率の低下に関連しています。
以前のデータに基づいて、年齢とともに濃度が低下するGSHの補給は、内因性の抗酸化防御を改善し、多くの急性および慢性疾患の典型的な特徴である酸化剤組織損傷の減少に寄与する可能性があると考えられます.
何人かの著者は、健康なボランティアまたはさまざまな疾患に罹患した患者における急性および中長期治療におけるGSH経口投与の効果を研究しました。 残念ながら、彼らは酸化ストレスの軽減および/または病気の改善に関して有益な効果を発見しませんでした. GSH は、静脈内、筋肉内、または気管支内にも投与されましたが、肯定的な結果は得られませんでした。
GSH治療の有効性は、その吸収の程度と、血漿および細胞中の濃度の増加に密接に関連しているようです. ミラノの臨床生理学研究所で健康な志願者の小さなサンプルで得られた予備データは、L-グルタチオン (OXITION、PH&T S.r.l.) の新しい製剤の舌下投与 (100 mg) が 4 時間にわたって増加できることを示しました。血漿および赤血球の GSH 濃度は、内因性の生理学的レベルと比較して平均 70% です。 この増加は、胃腸バリアのために同じ分子を経口摂取した後では検出できません。 この研究の主な目的は、危険因子である喫煙習慣および/または動脈性高血圧を有する男性被験者への 4 週間の低 L-GSH の中期舌下投与が、比較した場合に動脈 FMD によって評価される内皮機能の改善をもたらすかどうかを判断することです。プラシーボに。 反応性充血後のピークフローと基礎フローとの比によって評価されるように、試験化合物に対する良好な反応は、より大きな内皮依存性血管拡張能力をもたらす。 二次研究の目的は、酸化ストレスマーカーに関して、L-GSH補給とプラセボの違いを判断することです.
16人の男性の健康な被験者は、次の選択基準に従って、減少したL-GSHまたはプラセボに順次割り当てられるように無作為化されます：年齢40〜60歳、登録時に心血管イベントの兆候または症状なし、喫煙あり習慣 (> 10 本のタバコ/ダイ) および/または動脈性高血圧症 (PAS≥140 mmHg および/または PAD≥90 mmHg または降圧治療中)。 同意した被験者を登録し、2 つの治療の間に 3 週間のウォッシュアウト期間を設けた、二重盲検クロスオーバー無作為化制御実験計画 (L-GSH 対 プラセボ) に従って、研究治療に順次割り当てます。 各介入は 4 週間続きます。 ベースライン評価には、病歴と栄養の特徴付けのためのインタビュー、血圧と心拍数の評価、定期的な血液学的分析のための採血 [血清空腹時血糖 (GLU)、総コレステロール (TC)、LDL コレステロール (LDL-C)、HDL コレステロール (HDL- C)、トリグリセリド (TG)、クレアチニン (CREA)、尿素、γ-グルタミル-トランスペプチダーゼ (GGT)、アスパラギン酸-アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニン-アミノトランスフェラーゼ (ALT)]、および内因性酸化還元状態の特異的な生化学的測定 (合計および血漿アミノチオールの減少、HPLCによる総血中グルタチオンの減少）および酸化ストレスメディエーター[ELISAキットによる血漿ニトロチロシン（NT）、血漿マロンジアルデヒド（MDA）および血漿8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）]。 口蹄疫は、両手の指先の拍動性血液量の登録に基づいて、非侵襲的なプレチスモグラフィ法 (Endo-PAT2000) によって測定されます。
ベースライン評価の後、患者はコンピューターベースの手順を通じて、1:1 の比率で実薬またはプラセボに無作為に割り付けられます。 治験薬が調剤されます。 4週間のフォローアップで、バイタルサインの評価、定期的および特定の生化学的決定のための採血、およびFMDテストが再度実行されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Milan、イタリア、20162
- Oberdan Parodi, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 情報に基づくコンセンサス
- 40歳から60歳まで、
- 登録時に心臓脳血管イベントの徴候や症状がなく、
- 喫煙者 (10 本以上のタバコ/約 1 年で死亡)
- -動脈性高血圧症（PAS≧140 mmHgおよび/またはPAD≧90 mmHgまたは降圧治療中）
除外基準:
- アセチルサリチル酸および/またはスタチンの慢性的な仮定
- BMI ≥30 kg/m2 として定義される肥満
- 126mg/dL以上の空腹時血糖と定義される真性糖尿病
- LDL > 155 mg/dL として定義される脂質異常症
- 糸球体濾過率が 60 mL/min/1.73 未満の慢性腎機能障害 m2
- アセチルシステイン治療中または他のGSH関連分子の補給中
- ビタミン補給または赤米に由来する他の化合物（ARMOLIPIDまたは類似のもの）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：L-GSH
グルタチオン 100 mg 錠を 1 日 2 回
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還元型グルタチオンは、システイン、グリシン、およびグルタミン酸によって形成されます。
それは、心血管危険因子によって引き起こされる多くの反応の最終経路である過酸化物などの内因性生成物の解毒プロセスに入ります.
また、汚染物質、重金属、一部の薬物などの外因性化合物にも作用します。
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PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ
一致するプラセボは、二重盲検法で 4 週間投与されます。
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プラセボは、有効成分を含まない栄養補助食品と同じ賦形剤を使用して調製されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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内皮依存性血管拡張
時間枠：ベースラインおよびプラセボまたは L-GSH 治療の 1 か月後
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両手の指先の拍動性血液量の登録は、非侵襲的なプレチスモグラフィ法（Endo-PAT2000、Itamar Medical Ltd.、Caesarea、Israel）システムによって評価されます。
Endo-PAT デバイスは、2 つの指に取り付けられたプローブで構成され、硬質の外部ケース内に膨張可能なラテックス エアクッションのシステムが含まれています。
プローブの設計により、プローブ全体に一定かつ均等に分散された拡張期に近い逆圧を適用できます。これにより、動脈壁の張力を取り除くことで感度が向上し、静脈血の貯留が防止され、静脈細動脈反射による血管収縮が回避されます。
指先の拍動性容積変化は、圧力変換器によって感知され、信号が帯域通過フィルター処理 (0.3 ～ 30 Hz) され、増幅され、表示され、保存されるパーソナル コンピューターに転送されます。
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ベースラインおよびプラセボまたは L-GSH 治療の 1 か月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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酸化ストレスマーカー
時間枠：ベースラインおよびプラセボまたは L-GSH 治療の 1 か月後
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スクリーニング (V-1 - day -1): 適格性評価;ベースライン 1 (V0 - 0 日目): インフォームド コンセント、インタビュー、バイタル サイン (血圧と心拍数)、ルーチン生化学 (血清空腹時血糖、総コレステロール、LDL コレステロール、HDL コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、尿素、γ-グルタミル-トランスペプチダーゼ、アスパラギン酸 - アミノトランスフェラーゼ、アラニン - アミノトランスフェラーゼ）、特異的生化学（総血中グルタチオンおよび還元血中グルタチオン、血漿ニトロチロシン、血漿マロンジアルデヒドおよび血漿8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン）フロー媒介拡張（FMD）評価、無作為化および分配薬物 (L-GSH またはプラセボ - 100 mg b.i.d.);フォローアップ 1 (V1 - 4 週目): バイタルサイン、ルーチンの生化学、特定の生化学、FMD、有害事象。ベースライン 2 (V2 - 7/8 週): インタビュー、バイタル サイン、ルーチンの生化学、特定の生化学、FMD および投薬 (L-GSH またはプラセボ - 100 mg b.i.d.)。フォローアップ 2 (V3 - 11/12 週): バイタルサイン、ルーチンの生化学、特定の生化学、FMD、有害事象
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ベースラインおよびプラセボまたは L-GSH 治療の 1 か月後
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象
時間枠：最初の来院から 4、8、12 週間後 V0
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安全性は、LGSHまたはプラセボの投与に関連する副作用を監視することによって評価されます
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最初の来院から 4、8、12 週間後 V0
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：Jonica Campolo, MSc、Insitute of Clinical Physiology CNR
- スタディチェア：Gianpalolo Micheloni, MD、Niguarda Ca' Granda Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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