Podjęzykowa suplementacja L-GSH u mężczyzn z nałogiem palenia i/lub nadciśnieniem

Strategie zapobiegania chorobom układu krążenia zajmują ważne miejsce w wytycznych różnych towarzystw naukowych. Czynniki ryzyka prowadzą do kilku reakcji biologicznych w komórce pod względem patofizjologii, a tym samym odpowiedzi na zmianę homeostazy. Wiadomo, że zarówno nałóg palenia, jak i nadciśnienie zmieniają funkcje śródbłonka poprzez bezpośrednie uszkodzenie oksydacyjne komórek śródbłonka, zmniejszenie dostępności tlenku azotu oraz wpływają na mobilizację komórek progenitorowych śródbłonka ze szpiku kostnego.

W kilku badaniach zidentyfikowano tę odpowiedź w aktywacji mechanizmu, który zapobiega tworzeniu się związków utleniających, odtruwających wszelkie niebezpieczne produkty. Układy przeciwutleniające są zatem główną endogenną obroną przed wolnymi rodnikami, a glutation wydaje się odgrywać ważną rolę w tym mechanizmie. Zredukowany glutation (GSH), tworzony przez cysteinę, glicynę i glutaminian, bierze udział w procesach detoksykacji produktów endogennych, takich jak nadtlenki, które są końcowym szlakiem wielu reakcji wywołanych czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Działa również na związki egzogenne, takie jak zanieczyszczenia, metale ciężkie i niektóre leki.

Zmiany w homeostazie GSH są zaangażowane w etiologię i progresję kilku chorób. Zmniejszona biodostępność GSH jest związana z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Parkinsona i Alzheimera, lub ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Zaburzenie równowagi homeostazy GSH i stanu redoks aminotioli jest również zaangażowane w mechanizmy, które powodują zarówno przewlekłą obturacyjną chorobę płuc i płuc, jak i mukowiscydozę. Niski poziom GSH stwierdzono u osób zakażonych wirusem HIV i wiąże się to ze zmniejszoną przeżywalnością pacjentów.

Na podstawie dotychczasowych danych można przypuszczać, że suplementacja GSH, którego stężenie zmniejsza się jedynie wraz z wiekiem, może poprawić endogenną obronę antyoksydacyjną i przyczynić się do zmniejszenia uszkodzeń tkanek oksydacyjnych, charakterystycznych dla wielu ostrych i przewlekłych chorób.

Kilku autorów badało wpływ doustnego podawania GSH w ostrym i średnioterminowym leczeniu zdrowych ochotników lub pacjentów dotkniętych różnymi chorobami. Niestety, nie znaleźli żadnego korzystnego efektu pod względem redukcji stresu oksydacyjnego i/lub poprawy stanu chorobowego. GSH podawano również dożylnie, domięśniowo lub dooskrzelowo bez pozytywnych rezultatów.

Skuteczność leczenia GSH wydaje się być ściśle związana ze stopniem jego wchłaniania oraz wzrostem jego stężenia w osoczu i komórkach. Wstępne dane uzyskane w Instytucie Fizjologii Klinicznej w Mediolanie na małej próbie zdrowych ochotników wykazały, że podjęzykowe podanie (100 mg) nowego preparatu L-glutationu (OXITION, PH&T S.r.l.) jest w stanie zwiększyć się w ciągu 4 h, stężenia GSH w osoczu i erytrocytach średnio o 70% w porównaniu z endogennymi poziomami fizjologicznymi. Wzrost ten nie jest wykrywalny po doustnym przyjęciu tej samej cząsteczki ze względu na barierę żołądkowo-jelitową. Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy średniookresowe podawanie podjęzykowe zmniejszonego L-GSH przez 4 tygodnie mężczyznom z nałogiem palenia czynników ryzyka i/lub nadciśnieniem tętniczym skutkuje poprawą funkcji śródbłonka, ocenianej na podstawie FMD krwi tętniczej, w porównaniu do placebo. Korzystna odpowiedź na badany związek będzie skutkowała większą zależną od śródbłonka zdolnością rozszerzania naczyń, co oceniono na podstawie stosunku między przepływem szczytowym po przekrwieniu reaktywnym a przepływem podstawowym. Dodatkowym celem badania jest określenie różnic pomiędzy suplementacją L-GSH a placebo w zakresie markerów stresu oksydacyjnego.

Szesnastu zdrowych mężczyzn zostanie losowo przydzielonych do sekwencyjnego przydziału do grupy otrzymującej zmniejszone stężenie L-GSH lub placebo, zgodnie z następującymi kryteriami włączenia: wiek od 40 do 60 lat, bez żadnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentu sercowo-naczyniowego w momencie włączenia, z paleniem nałogu (>10 papierosów/sztukę) i/lub nadciśnieniem tętniczym (PAS≥140 mmHg i/lub PAD≥90 mmHg lub w leczeniu hipotensyjnym). Osoby, które wyrażą na to zgodę, zostaną włączone i kolejno przydzielone do badania w ramach podwójnie ślepego, krzyżowego, randomizowanego i kontrolowanego projektu eksperymentalnego (L-GSH w porównaniu z placebo) z 3-tygodniowym okresem wymywania między dwoma terapiami. Każda interwencja będzie trwała 4 tygodnie. Ocena wyjściowa obejmuje wywiad w celu uzyskania wywiadu i charakterystyki odżywienia, ocenę ciśnienia krwi i tętna, pobranie krwi do rutynowej analizy hematologicznej [glukoza w surowicy na czczo (GLU), cholesterol całkowity (TC), cholesterol LDL (LDL-C), cholesterol HDL (HDL- C), triglicerydy (TG), kreatynina (CREA), mocznik, gamma-glutamylotranspeptydaza (GGT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT)] oraz specyficzne biochemiczne oznaczanie endogennego stanu redoks (całkowita i zredukowane aminotiole w osoczu, całkowity i zredukowany glutation we krwi metodą HPLC) oraz mediatory stresu oksydacyjnego [nitrotyrozyna (NT) w osoczu, dialdehyd malonowy (MDA) w osoczu i 8-hydroksy-2'-deoksyguanozyna (8-OHdG) w osoczu metodą ELISA Kits]. FMD będzie mierzona nieinwazyjną metodą pletyzmograficzną (Endo-PAT2000) polegającą na rejestracji pulsacyjnej objętości krwi w opuszkach palców obu dłoni.

Po ocenie wyjściowej pacjenci zostaną losowo przydzieleni za pomocą procedury komputerowej do grupy otrzymującej aktywne leczenie lub placebo w stosunku 1:1. Badany lek zostanie wydany. Podczas 4-tygodniowej wizyty kontrolnej zostanie ponownie przeprowadzona ocena parametrów życiowych, pobranie krwi do rutynowych i swoistych oznaczeń biochemicznych oraz badanie FMD.