Sublingualt L-GSH-tillskott hos manliga försökspersoner med rökvana och/eller hypertoni

Strategierna för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar spelar en framträdande roll i riktlinjerna för olika vetenskapliga samhällen. Riskfaktorer leder till flera biologiska reaktioner inom cellen vad gäller patofysiologi och därmed svar på homeostasförändringen. Det är känt att både rökvana och hypertoni förändrar endotelfunktioner genom direkt oxidativ skada på endotelceller, minskad kväveoxidtillgänglighet och påverkar mobiliseringen av endotelceller från benmärgen.

Flera studier har identifierat detta svar i aktiveringen av mekanismer som förhindrar bildandet av oxiderande arter, som avgiftar alla farliga produkter. Antioxidantsystemen är alltså det huvudsakliga endogena försvaret mot fria radikaler, och glutation verkar spela en viktig roll i denna mekanism. Reducerat glutation (GSH), bildat av cystein, glycin och glutamat, går in i avgiftningsprocesserna för endogena produkter, såsom peroxider som är den sista vägen för många reaktioner orsakade av kardiovaskulära riskfaktorer. Det verkar också på de exogena föreningarna, såsom föroreningar, tungmetaller och vissa läkemedel.

Förändringar i GSH-homeostas har varit inblandade i etiologin och progressionen av flera sjukdomar. En minskad biotillgänglighet av GSH har associerats med neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers eller med ökad risk för kardiovaskulära händelser.

Obalansen i GSH-homeostasen och aminotiolernas redoxtillstånd är också involverad i mekanismer som orsakar både kroniska obstruktiva lung- och lungsjukdomar och cystisk fibros. Låga nivåer av GSH har hittats hos individer med HIV och är associerade med minskad patientöverlevnad.

På grundval av tidigare data är det tänkbart att tillskott av GSH, vars koncentrationer bara minskar med åldern, kan förbättra det endogena antioxidantförsvaret och kan bidra till att minska oxidanters vävnadsskada, en typisk egenskap för många akuta och kroniska sjukdomar.

Flera författare studerade effekten av oral administrering av GSH vid akut och medellång sikt behandling hos friska frivilliga eller hos patienter som drabbats av olika sjukdomar. Tyvärr hittade de ingen gynnsam effekt vad gäller oxidativ stressreduktion och/eller sjukdomsförbättring. GSH administrerades också intravenöst, intramuskulärt eller intrabronkialt utan positiva resultat.

Effekten av GSH-behandling verkar vara nära relaterad till graden av dess absorption och till ökningen av dess koncentrationer i plasma och celler. Preliminära data som erhållits vid Institutet för klinisk fysiologi i Milano i ett litet urval av friska frivilliga har visat att sublingual administrering (100 mg) av ett nytt preparat av L-glutation (OXITION, PH&T S.r.l.) kan öka under 4 timmar, plasma- och erytrocyt-GSH-koncentrationer med ett genomsnitt på 70 % jämfört med de endogena fysiologiska nivåerna. Denna ökning kan inte detekteras efter oralt intag av samma molekyl på grund av den gastrointestinala barriären. Det primära syftet med denna studie är att fastställa huruvida sublingual administrering på medellång sikt av reducerad L-GSH under 4 veckor till manliga försökspersoner med riskfaktorrökvana och/eller arteriell hypertoni resulterar i förbättrad endotelfunktion, enligt bedömning av arteriell mul- och klövsjuka, jämfört med till placebo. Ett gynnsamt svar på studiesubstansen kommer att resultera i en större endotelberoende vasodilatorisk förmåga, bedömd av förhållandet mellan toppflöde efter reaktiv hyperemi och basalflöde. Sekundärt studiemål är att fastställa skillnader mellan L-GSH-tillskott och placebo när det gäller oxidativa stressmarkörer.

Sexton manliga friska försökspersoner kommer att randomiseras till sekventiell allokering till reducerad L-GSH eller placebo, enligt följande inklusionskriterier: ålder från 40 till 60 år, utan några tecken eller symtom på kardio-cerebro-vaskulär händelse vid inskrivningen, med rökning vana (>10 cigaretter/dö) och/eller arteriell hypertoni (PAS≥140 mmHg och/eller PAD≥90 mmHg eller vid antihypertensiv behandling). Samtyckande försökspersoner kommer att inskrivas och sekventiellt tilldelas studiebehandling efter en dubbelblind, cross-over, randomiserad och kontrollerad experimentell design (L-GSH kontra placebo) med en 3-veckors uttvättningsperiod mellan de två behandlingarna. Varje intervention kommer att pågå i 4 veckor. Baslinjeutvärderingen inkluderar intervju för historia och näringskarakterisering, blodtrycks- och hjärtfrekvensbedömning, blodprovstagning för rutinmässig hematologisk analys [serum fasteglukos (GLU), totalt kolesterol (TC), LDL-kolesterol (LDL-C), HDL-kolesterol (HDL-). C), triglycerider (TG), kreatinin (CREA), urea, gamma-glutamyl-transpeptidas (GGT), aspartat-aminotransferas (AST) alanin-aminotransferas (ALT)], och specifik biokemisk bestämning av endogen redoxstatus (totalt och reducerade plasmaaminotioler, totalt och reducerat blodglutation genom HPLC) och oxidativ stressmediatorer [plasma nitrotyrosin (NT), plasma malondialdehyd (MDA) och plasma 8-hydroxi-2'-deoxiguanosin (8-OHdG) av ELISA Kits]. MKS kommer att mätas med en icke-invasiv pletysmografisk metod (Endo-PAT2000) baserad på registrering av pulserande blodvolym i fingertopparna på båda händerna.

Efter baslinjebedömning kommer patienter att randomiseras genom en datorbaserad procedur till aktiv behandling eller placebo i förhållandet 1:1. Studieläkemedlet kommer att delas ut. Vid 4 veckors uppföljning kommer bedömning av vitala tecken, blodprovstagning för rutinmässig och specifik biokemisk bestämning och MKS-test att utföras igen.